¡Éxito! Un fármaco ASO reduce los niveles de proteína mutante en pacientes con la enfermedad de Huntington
¡Noticias increíbles de Ionis y Roche! El fármaco HTTRx reduce con éxito la proteína huntingtina dañina en el líquido cefalorraquídeo
En un anuncio que probablemente se considere uno de los mayores avances en la enfermedad de Huntington desde el descubrimiento del gen de la EH en 1993, Ionis y Roche anunciaron hoy que el primer ensayo en humanos de un fármaco reductor de huntingtina, IONIS-HTTRx, demuestra que reduce la huntingtina mutante en el sistema nervioso, y es seguro y bien tolerado.
¿De qué va esto de la reducción de huntingtina?
La terapia que más nos entusiasma para la enfermedad de Huntington se llama reducción de huntingtina. También puede oír que este enfoque se denomina silenciamiento génico, pero reducción de huntingtina es más preciso, como explicaremos.
Todo el mundo tiene dos copias del gen de la EH: una heredada de su madre y otra de su padre. En las personas destinadas a desarrollar la EH, una de estas copias del gen de la EH está cambiada, o mutada, de una forma muy específica.
Justo al principio del gen de la EH hay una secuencia repetitiva que se lee, en el código utilizado por los científicos para describir el ADN, C-A-G. Las personas que no desarrollarán la enfermedad de Huntington tienen alrededor de 20 repeticiones de esta secuencia, mientras que en las personas destinadas a desarrollar la EH, es más larga, lo más común es 40 repeticiones CAG o más.
Nuestras células utilizan los genes como recetas para construir proteínas: pequeñas máquinas moleculares que hacen cosas útiles en las células. Cuando una célula necesita producir más de una determinada proteína, se hacen copias de las instrucciones en una sustancia química estrechamente relacionada con el ADN, llamada ARN. Los científicos llaman a esta copia borrador de un gen el ARN mensajero porque lleva la información de cada gen desde el ADN hasta las máquinas de construcción de proteínas de las células.
Esto significa que hay más de un lugar en la célula donde podemos encontrar la información de la mutación de la EH: la repetición anormalmente larga que se encuentra en el ADN de las personas también se copia en el mensajero, el ARN. En última instancia, las células utilizan este mensaje de ARN como instrucciones para construir una proteína: la proteína huntingtina.
La mayoría de las investigaciones sobre la EH sugieren que es la proteína huntingtina, no su gen o mensajero, la que hace que las células cerebrales funcionen mal y mueran en las personas con EH. Pero lo que sabemos con seguridad es que cada persona con EH tiene una copia mutada del gen de la EH, que actúa como el modelo de la proteína tóxica. Esto convierte al gen mutante de la EH en el enemigo número uno para aquellos de nosotros que trabajamos para desarrollar nuevas terapias.
El rápido avance de la ciencia en las últimas décadas ha proporcionado a los científicos una gran caja de herramientas para desactivar selectivamente genes específicos. Algunas técnicas, como los oligonucleótidos antisentido, existen desde hace décadas. Las técnicas más nuevas, en particular las herramientas de edición del genoma como CRISPR/Cas9, solo se han descubierto y desarrollado en los últimos años.
Si bien los detalles de las tecnologías difieren, en el mundo de la EH, todas tienen una aplicación potencial emocionante: reducir la cantidad de proteína huntingtina. En numerosos ensayos con animales, utilizando una amplia gama de estas herramientas de silenciamiento, cuando los investigadores desactivan el gen anormal de la huntingtina, los modelos animales de la EH mejoran o nunca se enferman en primer lugar.
Eso es ciencia genial, pero a nadie le importa realmente curar la enfermedad de Huntington en un ratón, una mosca de la fruta o un gusano. Queremos curar la EH en la especie que más nos importa: los humanos con EH.
Recordatorio: ¿cuál es la historia de este fármaco y ensayo?
Entre todas las tecnologías de reducción de huntingtina que existen, el enfoque más desarrollado se llama oligonucleótidos antisentido o ASO. Estos son fragmentos de ADN cortos, personalizados y modificados químicamente que pueden entrar libremente en las células. Una vez dentro, localizan y ayudan a destruir un ARN mensajero específico; en este caso, el que instruye a las células sobre cómo producir la proteína huntingtina.
Ionis Pharmaceuticals, en Carlsbad California, ha estado desarrollando ASO para una variedad de enfermedades durante décadas. Hace años, se dieron cuenta de que la EH encajaba perfectamente con su tecnología, porque sabemos que si, en animales, reducimos los niveles de la proteína huntingtina en el cerebro, mejoramos sus síntomas similares a la EH.
“En el estudio de fase 1/2a, se observaron reducciones dependientes de la dosis de huntingtina mutante entre los pacientes tratados con IONIS-HTTRx”
El año pasado, Ionis tuvo un gran éxito con un ASO para otra enfermedad cerebral llamada atrofia muscular espinal (AME). Esos ensayos probaron si un ASO administrado al líquido cefalorraquídeo podría ayudar a mejorar la condición de los bebés nacidos con esta horrible enfermedad mortal. Misma tecnología básica, pero dirigida a un gen diferente.
A los niños en el ensayo de AME de Ionis les fue tan bien que los reguladores les pidieron que detuvieran el ensayo antes de tiempo, para que todos los niños en el estudio, incluidos los que recibieron el placebo, pudieran recibir el fármaco. Básicamente, si la enfermedad hubiera seguido su curso normal, los niños se habrían debilitado progresivamente y habrían muerto. Pero muchos de los niños tratados con el fármaco se estaban fortaleciendo y viviendo mucho más.
El fármaco para la AME de Ionis fue aprobado posteriormente en los EE. UU., la UE y muchos otros países, y ahora se está administrando a niños con AME en todo el mundo.
Entonces, ¿qué pasa con la EH?
Ionis ha estado trabajando en oligonucleótidos antisentido (ASO) para la EH desde principios de la década de 2000, primero en células simples y luego pasando a varias especies animales diferentes. Los efectos que estaban viendo eran prometedores, y las pruebas en humanos se convirtieron en una posibilidad real. La anticipación aumentó en 2013 cuando el gigante farmacéutico Roche anunció una asociación con Ionis para desarrollar el fármaco ASO para la EH, al que llaman *IONIS-HTT Rx *. Esto aportó enormes recursos y experiencia en Roche para abordar el problema de la enfermedad de Huntington.
En julio de 2015, comenzó el ensayo farmacológico más emocionante hasta el momento en la enfermedad de Huntington: uno en el que un ASO diseñado para reducir la producción de proteína huntingtina se administró realmente a personas con EH. El ensayo fue diseñado para probar la seguridad del fármaco y si el fármaco podía hacer lo que fue diseñado para hacer: reducir la producción de la proteína huntingtina. Estábamos muy entusiasmados con el inicio de este ensayo y escribimos sobre el lanzamiento del ensayo aquí.
En cualquier esfuerzo de desarrollo de fármacos, el primer objetivo debe ser garantizar que el fármaco no tenga efectos secundarios tóxicos. La historia nos proporciona muchos ejemplos de fármacos que parecían una buena idea, pero tuvieron efectos secundarios inesperados cuando se administraron a personas.
Con esto en mente, Ionis y Roche diseñaron un estudio cuyo objetivo principal era determinar si el fármaco es seguro cuando se administra a personas, lo cual debe ser el primer paso en el proceso de desarrollo de fármacos.
Este primer estudio reclutó a 46 personas con síntomas tempranos de EH en Alemania, Canadá y el Reino Unido. El ensayo comenzó en julio de 2015 y estaba previsto que finalizara en noviembre de 2017. Como verá, todo el ensayo se llevó a cabo según lo previsto, ¡lo cual no siempre sucede!
Antes de hablar de los resultados, hay algunos detalles importantes que la gente debe tener en cuenta. Primero, los fármacos ASO no entran en el cerebro si se tragan en forma de píldora. Como consecuencia, los fármacos ASO para enfermedades cerebrales se administran inyectándolos en la base de la columna vertebral, utilizando una técnica llamada punción lumbar. Suena un poco aterrador, pero en realidad es un procedimiento muy común, que se realiza miles de veces al día en hospitales de todo el mundo.
En segundo lugar, este estudio incluyó un brazo de placebo. Eso significa que algunos de los participantes pasaron por todos los pasos, pero recibieron inyecciones sin fármacos. Este es un componente absolutamente crítico de los ensayos: si no tenemos un grupo de personas sin fármacos, ¿cómo podemos estar seguros de que los cambios que observamos se deben al fármaco y no a algún otro factor?
Finalmente, la dosis. Cada vez que los investigadores administran un fármaco a personas por primera vez, comienzan con una dosis muy baja. En un ensayo como este, llamado formalmente estudio de
¿Qué ha pasado ahora?
El lunes 11 de diciembre, Ionis publicó un comunicado de prensa que describía los principales resultados del primer estudio de IONIS-HTTRx. El titular era: “Ionis pharmaceuticals licencia IONIS-HTTRx a su socio tras un EXITOSO estudio de fase 1/2a en pacientes con la enfermedad de Huntington”. También decía: “Se observaron reducciones dependientes de la dosis de proteína huntingtina mutante”.
Si se pregunta lo emocionado que debería estar con esto, ambos editores de HDBuzz se permitieron un pequeño baile de alegría cuando vieron el comunicado de prensa. ¡Son noticias realmente importantes!
Explicaremos por qué esto es tan emocionante pronto, pero hay algunas cosas que tener en cuenta.
Primero, la seguridad. Ionis y Roche controlaron muy cuidadosamente a los sujetos en el ensayo para buscar cualquier signo de que el fármaco no sea seguro. En el comunicado de prensa, Ionis informa: «el perfil de seguridad y tolerabilidad de IONIS-HTTRx observado en el estudio de fase 1/2a apoya el desarrollo continuo«. Eso significa que no se observaron problemas de seguridad significativos en los participantes, por lo que se ha superado el primer obstáculo para este fármaco en la EH y podemos pasar a los siguientes pasos.
Recuerde: este ensayo no fue diseñado para probar que IONIS-HTTRx ayuda con los síntomas o la progresión de la EH. El objetivo principal de este estudio era establecer que el fármaco es seguro. La primera vez que se introduce un nuevo fármaco en el cuerpo de alguien, se quiere exponer a la menor cantidad de personas posible, en caso de que haya problemas de seguridad inesperados.
Además, recuerde que este estudio fue corto: cada paciente solo recibió 4 meses de inyecciones. Este es un tiempo demasiado corto para buscar cambios en la tasa de progresión de la EH. Incluso si IONIS-HTTRx resulta ser un fármaco maravilloso, el impacto en los síntomas después de solo 4 meses de tratamiento podría ser mínimo, y no esperaríamos detectarlos en un ensayo tan pequeño.
Así que, y este es un mensaje realmente importante, todavía no sabremos si el fármaco mejoró los síntomas de la EH de las personas.
Sin embargo, el ensayo pudo ir más allá de la seguridad de una manera importante. Cada vez que los voluntarios en el ensayo recibían una dosis del fármaco, se recogía una muestra de su líquido cefalorraquídeo, que baña el cerebro y la médula espinal.
Trabajos anteriores habían demostrado que los niveles de la proteína huntingtina se pueden medir en el líquido cefalorraquídeo. Parece que, a medida que las células se enferman durante el curso de la EH, parte de su contenido se derrama en este líquido, que circula alrededor del cerebro.
“La clave ahora es pasar rápidamente a un ensayo más amplio para probar si IONIS-HTTRx ralentiza la progresión de la enfermedad”
Dado que el objetivo de las terapias de reducción de huntingtina como IONIS-HTTRx es reducir la cantidad de proteína huntingtina en las células cerebrales vulnerables, en teoría esto nos brinda una excelente manera de saber si el fármaco está haciendo lo que se supone que debe hacer. Simplemente medimos los niveles de proteína huntingtina en el líquido cefalorraquídeo antes y después del tratamiento con el fármaco.
Creemos que la noticia más emocionante en el comunicado de prensa de hoy de Ionis es esta: “En el estudio de fase 1/2a, se observaron reducciones dependientes de la dosis de huntingtina mutante entre los pacientes tratados con IONIS-HTTRx”. Frank Bennett, científico jefe de Ionis, llegó a afirmar que las reducciones observadas «superaron sustancialmente nuestras expectativas».
Esto significa que los pacientes tratados con IONIS-HTTRx tienen reducciones en la proteína huntingtina en su líquido cefalorraquídeo. Según este resultado, parece que el fármaco está haciendo lo que se supone que debe hacer, ¡y que se ha logrado la reducción de huntingtina!
La parte dependiente de la dosis significa que las dosis más altas del fármaco conducen a niveles más bajos de huntingtina en su líquido cefalorraquídeo. Esa es una evidencia realmente buena de que el efecto observado se debe realmente al fármaco, y no a algún otro aspecto del tratamiento.
¿Y ahora qué?
Esto es importante, y todos en la comunidad de la EH deberían estar agradecidos a los valientes voluntarios que se inscribieron en un ensayo exigente, así como a sus familias y cuidadores. También deberíamos estar agradecidos a Roche, y particularmente a Ionis, que creyeron en este enfoque y trabajaron durante muchos años para llegar a este punto.
¡Pero aún no hemos terminado! ¿Qué sigue?
Primero, tenemos que realizar un ensayo con un número suficiente de personas y un tratamiento lo suficientemente largo como para impactar el curso de los síntomas de la EH. El éxito de este primer ensayo sienta las bases para un estudio más amplio en cientos de pacientes con EH, lo antes posible.
Los investigadores involucrados en este estudio saben lo urgente que es la necesidad del próximo ensayo. En el comunicado de prensa, la investigadora principal del estudio, la profesora Sarah Tabrizi, dijo: “la clave ahora es pasar rápidamente a un ensayo más amplio para probar si IONIS-HTTRx ralentiza la progresión de la enfermedad”. La firme opción de Roche, anunciada hoy, es una gran señal de que se puede esperar un ensayo de este tipo pronto. Tan pronto como se publiquen los detalles, los leerá en HDBuzz.
Este es un gran día en la comunidad de la EH, y nos pone en el camino hacia un trabajo aún más emocionante en 2018. Por primera vez en la historia, los pacientes con EH están siendo tratados con fármacos que se sabe que reducen la cantidad de proteína huntingtina en su cerebro. Hasta que realicemos el próximo ensayo, no sabremos si esto reduce el impacto de la EH. Y si bien sabemos que el fármaco es seguro a corto plazo, también tendremos que vigilar cuidadosamente cualquier efecto adverso a largo plazo. Pero estamos enfrentando este problema con renovada emoción y esperanza. Es el mejor regalo de Navidad anticipado que podríamos haber esperado.
