Primero Dolly, ahora Piglet: se confirma un nuevo modelo de cerdo con inserción de Huntington
Por primera vez en la investigación de la EH, se ha creado un modelo animal en cerdos utilizando 2 técnicas de edición de ADN de vanguardia.
Este mes, hay noticias interesantes para el campo de la investigación de la EH, ya que se ha creado un nuevo modelo genéticamente fiel en cerdos. Mediante una combinación de herramientas de edición de ADN de vanguardia, los investigadores pudieron generar cerdos con EH que no solo replicaban la muerte selectiva de células cerebrales observada en la EH, sino también una amplia gama de síntomas observados en la EH.
Modelos animales
Las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington (EH) son particularmente difíciles de estudiar para los investigadores, porque a diferencia de la enfermedad hepática o renal, por ejemplo, el órgano dañado (el cerebro) no está exactamente disponible para tomar muestras. Por lo tanto, tenemos que conformarnos con lo siguiente mejor, que son los modelos animales producidos para replicar el daño y los síntomas que vemos en los pacientes humanos.
La mayoría de la información que tenemos sobre la EH hasta ahora se ha recopilado a partir de dichos modelos, en particular los estudios realizados en ratones. ¡Es seguro decir que si no tuviéramos estas maravillosas herramientas, la investigación de la EH estaría varias décadas por detrás de donde estamos actualmente! Dicho esto, un ratón es un ratón… no un humano; tenemos diferencias en la estructura cerebral, el tamaño, la vida útil y la lista continúa. Por lo tanto, no todo lo que se ha descubierto en los modelos de ratón de la EH se ha encontrado en la condición humana.
Y ahora, cerdos
Lo que realmente necesitamos es un término medio, un animal más grande que tenga más puntos en común con los humanos, un escalón o un cerdito en el medio (conocido como Keep Away al otro lado del charco), si se quiere. Por suerte, esto es literalmente lo que tenemos ahora gracias a los esfuerzos combinados de un equipo estadounidense-chino.
Investigadores de la Universidad de Emory y del Instituto Guangdong-Hongkong-Macao de Regeneración del SNC de la Universidad de Jinan han generado un modelo genético de EH en cerdos utilizando dos técnicas muy interesantes que se basan en la edición del genoma. Este es un proceso ingenioso en el que los científicos pueden entrar en el ADN de una célula y editarlo, a veces para corregir los errores que la naturaleza ha cometido: piense en cuando entrega un trabajo, normalmente hace un primer borrador, ¿verdad? Bueno, en este caso, la naturaleza es el primer borrador y los científicos son los correctores de pruebas. Las técnicas utilizadas en este estudio en particular se denominan CRIPSR/Cas9 (véase https://en.hdbuzz.net/244) y transferencia nuclear somática; esta última es la misma técnica utilizada para clonar a la oveja Dolly en 1996.
Entonces, ¿cómo funciona esto exactamente? ¿Es bastante técnico y difícil de hacer? ¡Esencialmente sí, pero es ciencia súper genial y, como muestra este estudio, es factible!
“Como si eso no fuera lo suficientemente genial, el resultado verdaderamente emocionante de este nuevo trabajo fue que los propios cerdos tenían síntomas muy dramáticos, que parecían imitar lo que se ve en los pacientes humanos con EH mucho más de cerca que en los roedores”.
En pocas palabras, podemos tomar la versión porcina del gen HTT, cortar parte de él e intercambiarlo directamente por la versión humana que causa la EH; esta es la parte de ‘corrección de pruebas’. Los autores hicieron esto en células de piel de cerdo, pero luego (y esta es la parte realmente genial) sacaron el núcleo de la célula, que contiene todo el ADN, y pusieron este núcleo en lo que se convertiría en un embrión de cerdo. Usando una cerda sustituta, luego criaron varias generaciones y encontraron que la alteración se transmitió con éxito de padres a hijos de la misma manera que la EH en humanos. Para aquellos que no lo saben, a un grupo de lechones se le llama deriva, y eso es exactamente lo que tenían estos investigadores; una deriva de lechones, algunos de los cuales tenían EH.
Beneficios del modelo porcino
Como si eso no fuera lo suficientemente genial, el resultado verdaderamente emocionante de este nuevo trabajo fue que los propios cerdos tenían síntomas muy dramáticos, que parecían imitar lo que se ve en los pacientes humanos con EH mucho más de cerca que en los roedores. Las anomalías del movimiento, o corea, que experimentan los pacientes se replicaron a medida que los cerdos desarrollaban dificultades para caminar y correr con la edad. Los videos de los cerdos revelan anomalías de movimiento muy claras que realmente se parecen a un paciente humano con EH. Sorprendentemente, ningún modelo de roedor de la EH tiene este tipo de problemas de movimiento, lo que ha sido un gran problema para probar nuevas terapias en modelos de ratón de la EH.
En términos de cambios cerebrales, sorprendentemente, los cerdos con EH tenían mucho del mismo daño que los pacientes con EH. Es posible que haya oído hablar de las neuronas espinosas medianas antes en el contexto de la EH (sin juegos de palabras aquí, realmente son espinosas). Estas neuronas son las primeras víctimas en los cerebros de los pacientes con EH y mueren muy rápidamente en el curso de la enfermedad, lo que probablemente explica los problemas de movimiento que ocurren al principio de la EH.
Los investigadores han estado bastante desconcertados en cuanto a por qué ocurre esta pérdida selectiva de células, y a pesar de décadas de investigación, ¡todavía no sabemos realmente por qué las espinosas son tan sensibles! Sin embargo, es posible que no estemos muy lejos de un momento de lucidez, ya que en estos cerdos, los investigadores encontraron una pérdida selectiva de neuronas espinosas, así como muchas otras características neurológicas de la EH humana.
De forma similar a lo que sucede en otras partes del cuerpo, cuando hay una lesión en el cerebro, se produce una respuesta inmunitaria. En el cerebro, las células especializadas se ‘encienden’ cuando se produce un daño en un proceso llamado gliosis. Esta respuesta inmunitaria se encuentra en los cerebros de los pacientes humanos con EH; sin embargo, los modelos animales anteriores normalmente han tenido dificultades para replicar esta característica de la enfermedad. Aquí, el modelo de cerdo con inserción vuelve a prevalecer, y los investigadores encontraron evidencia marcada de gliosis en los cerdos enfermos: ¡este estudio realmente trajo a casa el tocino!
En una nota diferente, lo que quizás no sepa sobre la EH es que la mayoría de los pacientes no fallecen por el daño cerebral real en sí, sino por los efectos indirectos. Si lo piensa, el cerebro controla todas nuestras decisiones conscientes, así como todo lo que hacemos sin pensar en ello, como respirar.
Cuando perdemos una gran parte del cerebro, todo en nuestro cuerpo sufre como resultado, y en realidad son las dificultades respiratorias y la neumonía las que se cobran tantas vidas de pacientes con EH. Fundamentalmente, esto nunca antes se había demostrado en un modelo animal de EH, pero los cerdos con inserción en este estudio desarrollaron exactamente las mismas dificultades respiratorias que experimentan los pacientes, lo cual es bastante innovador.
Todas estas cosas juntas hicieron que fuera una lectura muy emocionante como investigador de la EH, ya que parece que finalmente tenemos un modelo que replica el viaje de un cerebro y cuerpo con EH de principio a fin. Sin embargo, la emoción no se detiene ahí; debido al tamaño físico de los cerdos, podremos probar posibles tratamientos y rutas de administración de fármacos especializadas que antes eran imposibles.
Por ejemplo, el posible tratamiento en los titulares actualmente, la reducción de HTT mediada por ASO. Esto debe administrarse mediante punción lumbar, es decir, inyección directamente en la columna vertebral. Desafío a aquellos de ustedes, incluso con las manos más firmes, a intentar eso en un ratón… no va a suceder; sin embargo, un cerdo es mucho más factible.
“Todas estas cosas juntas hicieron que fuera una lectura muy emocionante como investigador de la EH, ya que parece que finalmente tenemos un modelo que replica el viaje de un cerebro y cuerpo con EH de principio a fin”.
¿Qué significa eso para nosotros?
Dicho esto, nada en la vida es perfecto y este estudio no es una excepción. Con un mayor tamaño de los animales, aumentan los costos en términos de alojamiento y alimentación, además de que los animales tardan más en desarrollarse y alcanzar la edad adulta, lo que realmente podría dificultar la rapidez con la que se realizan nuevos descubrimientos. Esto sin duda contribuyó al número de animales utilizados en los experimentos discutidos aquí, que fueron bajos. Sin embargo, los autores reconocieron esto y admitieron que se requerirían pruebas más rigurosas y que estaban en proyecto.
Dejando a un lado los problemas, este nuevo modelo es bastante increíble y debería abrir muchas puertas para futuras empresas de investigación y terapéutica de la EH, así que en nombre de los investigadores de la EH en todo el mundo, ‘eso servirá, cerdo, eso servirá’.
