¿Podría la sangre ser la clave para probar tratamientos en fases más tempranas en pacientes con EH?
Un nuevo estudio realizado por investigadores de Johns Hopkins describe una forma no invasiva de rastrear la progresión de la enfermedad de Huntington. Esto podría utilizarse incluso antes de que los pacientes empiecen a mostrar síntomas para ayudar a probar tratamientos en las primeras fases de la enfermedad.
Investigadores de Johns Hopkins, dirigidos por Wenzhen Duan, han desarrollado una forma no invasiva de rastrear la progresión de la enfermedad de Huntington (EH) que podría utilizarse incluso antes de que los pacientes empiecen a mostrar síntomas. Utilizando un tipo de escáner cerebral llamado resonancia magnética (RM), los investigadores han demostrado que, en modelos de ratón con EH, pueden medir con precisión la cantidad de sangre en el cerebro. Se propone que esto podría utilizarse como biomarcador del avance de la EH, incluso antes de que se desarrollen los síntomas medidos tradicionalmente. Los biomarcadores son pruebas de laboratorio que podemos realizar para predecir el curso de la enfermedad en un paciente vivo, y podrían ser la clave para identificar fármacos eficaces contra la EH.
¿Por qué necesitamos diferentes biomarcadores para la EH?
A pesar de las recientes decepciones en los resultados de los ensayos clínicos con ASO, la comunidad de investigación de la EH no ha perdido la esperanza de desarrollar un fármaco que desactive el gen mutado de la enfermedad de Huntington o ralentice la enfermedad por otros medios. En muchos casos, los ensayos clínicos realizados hasta la fecha prueban fármacos en pacientes «manifiestos» que presentan síntomas claros de EH que pueden ser supervisados a lo largo del ensayo para determinar si el fármaco en investigación está funcionando o no.
¿Pero quizás necesitamos probar estos fármacos en una fase más temprana de la enfermedad para detener la EH en seco? El problema de optar por probar un nuevo fármaco pronto, antes de que los pacientes tengan síntomas, es averiguar qué podríamos medir para ver si el fármaco está funcionando. Aquí es donde entran en juego los biomarcadores. Si pudiéramos encontrar un biomarcador que pudiera medirse en pacientes sin síntomas evidentes, esto podría ser muy útil para que los médicos rastrearan y supervisaran a los pacientes y, con suerte, en el futuro, ver si los medicamentos están ayudando a ralentizar la progresión de su enfermedad incluso en las primeras fases.
¿Es el volumen sanguíneo un buen biomarcador?
Un buen flujo sanguíneo es muy importante para un cerebro sano, ya que suministra oxígeno y otros nutrientes a las células cerebrales para mantenerlas bien nutridas y funcionando correctamente. Sin un buen flujo sanguíneo o un buen suministro de oxígeno y nutrientes, las células cerebrales pueden enfermar y morir. Sorprendentemente, en las personas con EH, el volumen de sangre en el cerebro es significativamente menor en comparación con las personas con cerebros sanos.
En este estudio, el equipo de Duan utilizó un tipo de escáner cerebral por RM que les permite calcular el volumen preciso de sangre en los cerebros de ratones con EH que están diseñados para tener una mutación similar a la de las personas con EH. El volumen de sangre medido en este escáner se altera a lo largo de la vida del ratón con EH. Incluso cuando los ratones eran muy jóvenes y aún no mostraban signos de síntomas de EH, los volúmenes de sangre ya eran inferiores a lo normal. Los investigadores sugieren que el seguimiento cuidadoso de los volúmenes de sangre cerebral podría ser útil como biomarcador temprano de la progresión de la EH.
¿Pueden las mediciones del volumen sanguíneo indicar si los fármacos contra la EH están funcionando?
El grupo de investigadores también investigó si el uso de CRISPR para editar la mutación de la EH mejoraba los signos de EH en el modelo de ratón. CRISPR es una tecnología de edición genética que permite a los científicos alterar con precisión una región de la secuencia de ADN. En este caso, CRISPR se utilizó para silenciar ambas copias del gen de la huntingtina, tanto las normales como las formas de la enfermedad, para desactivar la expresión de ambas. Este es un enfoque similar a las terapias de reducción de la huntingtina que actualmente se encuentran en ensayos clínicos dirigidos por Novartis, uniQure y otros.
Utilizando la técnica de escaneo por RM y otras pruebas de función cerebral, los investigadores compararon ratones normales con EH con aquellos que habían sido tratados con la terapia CRISPR. Como esperaban, la terapia CRISPR retrasó la aparición de los síntomas en ratones con EH.
Sin embargo, es importante destacar que los ratones tratados con CRISPR recuperaron sus volúmenes de sangre cerebral alterados, incluso cuando los ratones tenían una edad en la que aún no se podían medir los síntomas. Esto demuestra que, con este tratamiento, el uso del volumen de sangre cerebral como biomarcador de la enfermedad puede mostrar si los tratamientos tempranos están funcionando o no.
Esto tiene buena pinta para los ratones, pero ¿qué pasa con las personas con EH?
Si bien la alteración del volumen de sangre cerebral en ratones con EH imita lo que sabemos que ocurre en los cerebros de las personas con EH, es importante recordar que todos estos experimentos se completaron en ratones, no en personas, que obviamente tienen estructuras cerebrales diferentes. Todavía queda un camino por recorrer antes de que podamos estar seguros de que esta misma medida del volumen de sangre cerebral será un buen biomarcador en personas con EH. Para ello, necesitamos validar estos hallazgos en ensayos clínicos con personas. Una ventaja de este nuevo enfoque del volumen sanguíneo es que la RM es un procedimiento no invasivo, por lo que observar esta medición sería, con suerte, menos agotador para los pacientes en comparación con la punción lumbar u otras medidas invasivas que se utilizan actualmente.
Sin embargo, este es un paso esperanzador en el descubrimiento de fármacos contra la EH. Los científicos ahora tienen una nueva medida que pueden usar en el laboratorio para estudiar los cambios en los modelos de EH antes de que muestren síntomas y para probar diferentes fármacos en estos modelos. La esperanza es que la intervención temprana con buenos fármacos en personas con un diagnóstico de EH pueda retrasar o incluso detener la progresión de la enfermedad de Huntington por completo. ¡Esperamos leer más sobre este trabajo!
