Un grupo de investigación en España está planeando un ensayo clínico para explorar si la suplementación con biotina y tiamina puede ayudar a tratar los síntomas motores de la enfermedad de Huntington. Esta estrategia surgió de sus observaciones de que algunos cambios en las proteínas tanto en ratones como en personas con la mutación del gen de la EH se parecían a los observados en otro trastorno cerebral raro, la enfermedad de los ganglios basales sensible a la biotina y la tiamina (BTBGD). Al igual que la EH, la BTBGD afecta a una parte del cerebro llamada cuerpo estriado y causa problemas de movimiento. La suplementación diaria con biotina y tiamina es un tratamiento aprobado para la BTBGD y se ha utilizado con éxito en personas con esta afección. Una publicación reciente proporciona alguna evidencia de que este tratamiento también podría funcionar en la EH, pero primero se necesitaría un ensayo clínico riguroso en personas con la EH.

Abordar el tratamiento de la enfermedad de Huntington desde un nuevo ángulo

Las personas con la enfermedad de Huntington (EH) tienen una mutación en un gen llamado huntingtina, que crea una proteína huntingtina expandida, es decir, más larga de lo normal. La proteína se acumula en el cerebro y se cree que es tóxica para las células cerebrales, lo que provoca los síntomas de la EH. La investigación sobre el tratamiento de la EH se ha centrado en gran medida en modular la expresión del gen de la huntingtina. Muchos de estos tratamientos y terapias tienen como objetivo reducir los niveles de proteína huntingtina a través de varios métodos, y varios ensayos clínicos actuales, tanto pasados ​​como presentes, se han desarrollado con este objetivo en mente.

Sin embargo, el campo de la investigación de la EH es diverso y los científicos están explorando otras dianas de tratamiento desde diferentes ángulos. Recientemente, un grupo de investigadores de la EH en España ha investigado el papel de una familia de proteínas denominadas CPEB en enfermedades neurodegenerativas. El trabajo del grupo de investigación se publicó en Science Translational Medicine en septiembre de 2021 y fue presentado por el Dr. José Lucas el Día 1 de la conferencia CHDI HD Therapeutics en marzo de 2022.

la función básica de las proteínas CPEB en las células es modificar las moléculas del mensajero genético, el ARN, de una manera que afecta la cantidad de proteína producida por el ARN mensajero en cuestión. Las CPEB modulan la producción de las proteínas al alargar o acortar una parte del ARN mensajero que se conoce como la cola de poli-A. Esta cola se puede colocar en ubicaciones ligeramente diferentes, lo que permite que un gen haga versiones diferentes del ARN mensajero y con distintas longitudes de poli-A. Cuando una cola de poli-A es muy corta, esto facilita que la molécula de ARN pueda destruirse. Por lo tanto, la actividad y la cantidad de las CPEB pueden afectar significativamente la longitud de las moléculas de ARN mensajero y los niveles de las correspondientes proteínas en las células.

De las CPEB a la deficiencia vitamínica

Se sabe que las proteínas CPEB desempeñan un papel en el desarrollo del cerebro y en las células nerviosas adultas. Se habían observado cambios en la actividad y los niveles de las proteínas CPEB al estudiar el autismo y la epilepsia, pero las proteínas CPEB aún no se habían analizado en detalle en las enfermedades neurodegenerativas como la EH. En este reciente estudio, el equipo de Lucas observó cambios en los niveles de las proteínas CPEB en los cerebros de humanos y ratones con el gen de la EH. Esto los llevó a observar detenidamente cómo afectaba esto a los ARN mensajeros y las correspondientes proteínas relacionados con la EH u otras enfermedades cerebrales.

Uno de los genes afectados por los cambios en los niveles de CPEB fue un gen identificado en la enfermedad de los ganglios basales sensible a biotina-tiamina (BTBGD). Este es un trastorno genético muy poco común (uno en un millón) que generalmente se manifiesta en la infancia y que dificulta la capacidad del cerebro para captar la tiamina (también conocida como vitamina B1) de la dieta. Al igual que la EH, la BTBGD causa daño a una parte del cerebro llamada cuerpo estriado, lo que provoca problemas con el movimiento, el estado de ánimo y la cognición. Pero a diferencia de la EH, existe un tratamiento que va más allá de atenuar los síntomas. Con la administración oral diaria de biotina y tiamina, generalmente se informa una recuperación clínica completa de la BTBGD si el tratamiento se inicia poco después de notar los primeros síntomas y si se mantiene el tratamiento de por vida. Las similitudes clínicas entre la BTBGD y la EH, junto con sus hallazgos genéticos llevaron al grupo de Lucas a explorar si en la EH también tenía lugar una deficiencia de tiamina y si el suplemento vitamínico podrían ser una forma de tratarla.

«Al igual que la EH, la BTBGD causa daño en una parte del cerebro llamada cuerpo estriado, lo que provoca problemas con el movimiento, el estado de ánimo y el pensamiento. Pero a diferencia de la EH, existe un tratamiento que va más alla de atenuar los síntomas. »

De hecho, los investigadores encontraron que los ratones con EH mostraban una deficiencia de tiamina similar a la de la BTBGD y que el tejido cerebral humano con EH también mostraba signos de deficiencia de tiamina. Esto les llevó a ensayar una combinación de biotina y tiamina a dosis altas en dos tipos de ratones con EH. El tratamiento evitó la deficiencia cerebral de tiamina, mejoró la salud del cerebro y disminuyó la tasa de pérdida de células nerviosas, en comparación con los ratones no tratados. Con base en estas observaciones, los investigadores creen que es posible que las personas con EH también puedan beneficiarse de la suplementación vitamínica con tiamina y biotina.

¿Trasladar los hallazgos en ratones a personas?

Estos prometedores resultados en ratones no significan que las personas con EH deban comenzar a tomar grandes cantidades de biotina y tiamina del supermercado. La investigación realizada en modelos de ratón se limitó a los síntomas motores de la EH y no evaluó los síntomas cognitivos y psiquiátricos de la EH. Como hemos aprendido muchas veces, los animales y las células en una placa de cultivo pueden proporcionar información valiosa sobre la EH y un punto de partida para probar terapias, pero la única forma de probar la seguridad y la eficacia de los nuevos tratamientos es realizar ensayos clínicos. Hasta la fecha, prometedoras terapias basadas en vitaminas (CoQ10, por ejemplo) no han dado resultado en ensayos en humanos.

A pesar de estas limitaciones, se está diseñando un ensayo aleatorizado en España para usar biotina y tiamina en el tratamiento de personas con EH, con la esperanza de que la terapia oral combinada pueda modificar la progresión de la EH en personas con EH en estadios iniciales-intermedios. El ensayo clínico puede ser el próximo paso lógico, aunque algunos investigadores y médicos han cuestionado por qué el diseño del ensayo no incluye un grupo de placebo para comparar. Sin embargo, la suplementación con vitaminas es fácil de implementar y ya se ha demostrado que el tratamiento combinado de biotina y tiamina en dosis altas es seguro. Además, ambas vitaminas están aprobadas por varias agencias reguladoras y están disponibles a bajo costo. Nos alienta saber que este tipo de terapia es bien tolerado, seguro y eficaz para los pacientes con BTBGD y esperamos escuchar más noticias sobre el próximo ensayo en personas con EH.