Inhibidores de la fosfodiesterasa: nuevos fármacos para la EH que pronto entrarán en ensayos clínicos
CHDI y Pfizer anuncian un trabajo emocionante en animales y planes para un ensayo en humanos con un fármaco dirigido a las ‘fosfodiesterasas’.
En la conferencia de terapéutica de la EH de este año, Pfizer Pharmaceuticals y la Fundación CHDI anunciaron grandes planes para nuevos fármacos para la EH dirigidos a algo llamado ‘fosfodiesterasas’. ¿Qué tienen de emocionante estos nuevos fármacos y cuál es el calendario para ponerlos a disposición de la gente?
¿Fosfo-di-qué?
La mayoría de la gente probablemente ha oído hablar del fármaco Viagra. Sin embargo, a muchos les sorprendería descubrir que la «pastillita azul» se desarrolló originalmente como tratamiento para la presión arterial alta, y solo durante los ensayos clínicos se descubrió que tenía algunos efectos secundarios -ejem- inesperados.
Viagra es solo uno de una serie de fármacos llamados inhibidores de la fosfodiesterasa (se pronuncia fos-fo-di-ES-ter-asa), que se han utilizado para tratar diversas dolencias como enfermedades cardíacas y asma. Todos estos fármacos actúan de forma similar, pero tienen efectos muy diferentes en el organismo. De hecho, son tan variables que ahora se están investigando inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa para el tratamiento de la EH.
Para entender cómo los inhibidores de la fosfodiesterasa podrían beneficiar a la EH, primero debemos aprender un poco sobre las propias fosfodiesterasas y cómo las utiliza nuestro cerebro.
Las neuronas necesitan conectarse
Nuestras neuronas hacen posible que pensemos y nos movamos formando muchas conexiones con otras neuronas circundantes, cada una de las cuales tiene funciones distintas en la creación y entrega de mensajes a nuestro cuerpo. Una neurona puede formar muchos miles de conexiones.
Los mensajes se transmiten de una neurona a otra a través de señales químicas llamadas neurotransmisores. Como en una carrera de relevos, cuando una neurona envía un neurotransmisor a otra neurona, se desencadena una serie de acontecimientos que activan la neurona receptora y la preparan para transmitir el mensaje.
Los neurotransmisores se denominan ‘primeros mensajeros’ porque son el primer mensaje que llega, señalando que otra neurona ha disparado un mensaje. Dentro de las neuronas hay ‘segundos mensajeros’, incluidos los productos químicos AMP cíclico y GMP cíclico, que cambian el comportamiento de la neurona receptora en respuesta al primer mensaje.
Este proceso podría compararse con un cartero que intenta entregar una carta. Cuando llama a la puerta, le abre un niño, por lo que el cartero le pide al niño que le pase el mensaje a su madre. En este ejemplo, el cartero es el neurotransmisor (o primer mensajero), que transmite el mensaje desde fuera de la casa, y es el niño (o segundo mensajero) quien transmite el mensaje a su madre desde dentro.
Los segundos mensajeros AMP cíclico y GMP cíclico son fundamentales para la función cerebral. Una de las formas en que actúan es activando y desactivando genes a través de su interacción con los ‘factores de transcripción’.
Así, aunque una ráfaga de neurotransmisores sea muy breve, al cambiar los niveles de AMP cíclico y GMP cíclico dentro de la célula, puede dejar una huella duradera en una neurona al interactuar con los factores de transcripción y activar o desactivar genes.
Para crecer y aprender, las neuronas necesitan ser moldeadas de acuerdo con los mensajes que reciben. La señalización por segundos mensajeros es muy importante para el aprendizaje y la memoria cotidianos. Los genes activados por el aumento de las concentraciones de segundos mensajeros hacen que las conexiones con otras neuronas se fortalezcan o se pierdan. Esta flexibilidad en la fuerza de las conexiones entre las neuronas permite la formación de nuevos recuerdos y el aprendizaje de nuevas tareas.
“CHDI y Pfizer han realizado una enorme cantidad de trabajo en animales para demostrar que este fármaco hace cosas interesantes. También han trazado una vía muy responsable y rápida para las pruebas clínicas con el fin de ver si el fármaco hace lo que todos esperamos: un tratamiento eficaz para la EH”
Tener los niveles adecuados de AMP cíclico y GMP cíclico es obviamente muy importante. Las neuronas que no son capaces de recibir e interpretar correctamente las señales perderán sus conexiones, lo que puede provocar su muerte.
¿Qué pasa con las fosfodiesterasas en el cerebro?
Y así, finalmente, llegamos a la importante tarea de las fosfodiesterasas. Las fosfodiesterasas desactivan el AMP cíclico y el GMP cíclico rompiendo su estructura química.
Debido a que las fosfodiesterasas amortiguan las señales del segundo mensajero, los fármacos que bloquean las fosfodiesterasas -inhibidores de la fosfodiesterasa- permiten la acumulación de más AMP cíclico y GMP cíclico, fortaleciendo su mensaje.
Normalmente, tener las fosfodiesterasas activas en nuestro cerebro es algo bueno: un exceso de mensaje de AMP cíclico y GMP cíclico provocaría una sobreestimulación de las neuronas. Y cuando se trata de productos químicos en el cerebro, siempre debemos mantener un equilibrio delicado.
El cuerpo estriado, mensajes confusos y nueva esperanza
En modelos de ratón con EH, los investigadores han descubierto que los niveles de AMP cíclico en el cuerpo estriado son más bajos que en los ratones normales. Eso puede explicar por qué esta región del cerebro es particularmente sensible a los efectos de la enfermedad de Huntington.
Aunque los neurotransmisores pueden estar enviando los mensajes correctos a las células vulnerables de un cerebro afectado por la EH, los bajos niveles de segundos mensajeros podrían significar que esas células no pueden interpretar la información correctamente.
Un equipo de científicos de CHDI, dirigido por la Dra. Vahri Beaumont, está muy interesado en medir la comunicación neuronal. En lugar de esperar a que las neuronas mueran, razonan, es mejor diseñar pruebas para detectar cambios en la forma en que las neuronas se comunican entre sí.
Trabajando con especialistas en la medición de las comunicaciones entre las neuronas, Beaumont y su equipo han desarrollado pruebas que miden con precisión las comunicaciones entre las neuronas. Una vez establecidas estas pruebas, han demostrado que la comunicación entre las neuronas se altera claramente en los cerebros con EH, especialmente en el cuerpo estriado, la región del cerebro más vulnerable en la EH.
Su hallazgo constante es que las neuronas vulnerables en el cuerpo estriado de los ratones con EH están ‘inquietas’ y son demasiado excitables.
Nuevo ensayo de fármaco en humanos en camino
Para tratar de combatir esta hiperexcitabilidad, CHDI lanzó una colaboración con Pfizer, el gigante farmacéutico internacional. Pfizer tiene fármacos bien desarrollados que actúan como inhibidores de la fosfodiesterasa, incluido el Viagra, por lo que tienen mucha experiencia que podría resultar útil para resolver este problema.
Uno de los fármacos inhibidores de la fosfodiesterasa de Pfizer, llamado TP-10, bloquea una forma particular de fosfodiesterasa que se encuentra en niveles más altos en partes del cerebro que son vulnerables en la EH.
Cuando los ratones con EH fueron tratados con TP-10, los resultados fueron muy alentadores. Los investigadores no solo observaron un beneficio general en las habilidades motoras de los ratones, sino que también vieron menos pérdida de neuronas en el cuerpo estriado.
En la Conferencia anual de terapéutica de la EH, Pfizer y CHDI anunciaron sus esfuerzos conjuntos para probar el TP-10 y un fármaco relacionado en personas. Actualmente están terminando los estudios en animales y planean varios estudios piloto en personas en 2012 y 2013.
Estos estudios preliminares son importantes para asegurar que los fármacos lleguen a donde creemos que deben llegar, y que hagan lo que se supone que deben hacer cuando lleguen allí. Si todo va según lo previsto, busquen un estudio en humanos de 6 meses a finales de 2013 diseñado para tratar de demostrar que estos fármacos funcionan en pacientes con EH.
Este es un avance muy emocionante. CHDI y Pfizer han realizado una enorme cantidad de trabajo en animales para demostrar que este fármaco hace cosas interesantes. También han trazado una vía corta pero sensata para las pruebas clínicas, para ver si el fármaco es lo que todos esperamos: un tratamiento eficaz para la EH.
