El montaje del director: cómo las repeticiones CAG cambian la edición de los mensajes genéticos
Científicos en Massachusetts han avanzado recientemente en nuestra comprensión de cómo las secuencias repetitivas en el ADN pueden interrumpir la creación y edición de moléculas mensajeras genéticas en las células, y cómo esto podría conducir a la producción de proteínas dañinas.
Las secuencias repetitivas largas de letras C-A-G en el código del ADN están asociadas con al menos 12 enfermedades genéticas, incluida la enfermedad de Huntington (EH). Un grupo de científicos en Massachusetts, EE. UU., ha desarrollado recientemente una nueva estrategia genética para estudiar cómo las repeticiones CAG pueden conducir a la producción de proteínas dañinas en las células, lo que hace que las células se vuelvan poco saludables. Sus hallazgos mostraron que las repeticiones CAG expandidas pueden interferir con un proceso llamado ‘splicing’, que corta y organiza las moléculas mensajeras genéticas antes de que se conviertan en proteínas.
Repetición CAG
Nuestro ADN es un código genético que contiene instrucciones para fabricar miles de proteínas diferentes, las máquinas moleculares que hacen funcionar nuestras células. Este código está hecho de cuatro bloques de construcción o ‘bases’: C, A, G y T. El ADN está dispuesto como una escalera retorcida con dos hebras de ADN unidas en una hélice, cada una hecha de una cadena de bases. Las bases de una hebra de ADN se emparejan con las bases de la hebra de ADN opuesta para formar los ‘peldaños’ de la escalera.
La EH se conoce como una ‘enfermedad de expansión de repeticiones CAG’. Todo el mundo tiene una secuencia repetitiva de letras de ADN C-A-G en su gen de la huntingtina, pero las personas que desarrollan la EH tienen más de 36 repeticiones C-A-G. El número de repeticiones CAG puede aumentar con el tiempo, lo que se denomina expansión de repeticiones, y esto parece ocurrir principalmente en las células que se vuelven más insalubres en la EH, como las células cerebrales.
Si podemos entender exactamente cómo una repetición CAG más larga enferma a las células, es posible que podamos mantener las células cerebrales sanas y retrasar la aparición de los síntomas de la EH. También hay otras enfermedades causadas por expansiones en las repeticiones CAG, incluidas las ataxias espinocerebelosas y las distrofias miotónicas. Intentar encontrar similitudes entre lo que sucede en las células afectadas por estas otras enfermedades puede ayudarnos a aprender más sobre lo que sucede en la EH.
Cortando escenas en el guion genético
Cuando una célula quiere producir una proteína codificada por un determinado gen, las dos hebras de ADN se desenrollan y se separan entre sí. La maquinaria celular lee entonces el código de bases del ADN abierto y hace una copia del mismo, llamada molécula de mensaje de ARN, un poco como hacer una fotocopia de una receta de un libro de cocina.
Sin embargo, antes de que las moléculas de mensaje de ARN sean leídas por el siguiente conjunto de maquinaria celular para producir la proteína correspondiente, es necesario que tenga lugar un proceso esencial. Al igual que editar escenas innecesarias de una película para hacer una versión final pulida, este proceso implica editar el mensaje de ARN para eliminar todos los fragmentos innecesarios de código genético copiados del ADN que no son realmente necesarios para producir una proteína. El proceso de pasar de la molécula de mensaje de ARN sin editar a un mensaje más corto y sucinto se denomina ‘splicing’. Durante el splicing, las secciones no esenciales del mensaje sin editar se cortan y las secciones importantes que quedan se pegan para producir lo que se conoce como ARN ‘maduro’. Este producto final de ARN maduro solo tiene las instrucciones necesarias que la célula necesita para producir proteínas.
Las repeticiones CAG expandidas pueden causar giros argumentales genéticos
En las enfermedades causadas por la expansión de CAG, la repetición CAG en el ADN se copia en el mensaje de ARN, lo que puede causar la producción de proteínas anormales. En el caso de la EH, se produce una versión extra larga de la proteína huntingtina. Un grupo de científicos dirigidos por el Dr. Jain en Cambridge, Massachusetts, descubrió previamente que los mensajes de ARN que contienen repeticiones, junto con las proteínas producidas a partir de ellos, se combinan para formar grupos tóxicos en las células que pueden causar daños graves.
Para averiguar exactamente cómo las repeticiones CAG más largas causan la producción de ARN y proteínas dañinas, Rachel Anderson y sus colegas del equipo de Jain desarrollaron recientemente un nuevo método inteligente para observar en detalle el mensaje genético preciso en las moléculas de ARN que contienen grandes repeticiones CAG. Curiosamente, descubrieron que las repeticiones CAG en el ARN causan errores durante el splicing de esa molécula de mensaje de ARN. Las repeticiones CAG expandidas en el ARN hacen que otras secciones de la molécula de mensaje, a veces muy lejos de la propia repetición CAG, se corten y se peguen dentro o al lado de la repetición durante el splicing.
Aquí, la repetición CAG expandida puede actuar como los créditos iniciales de una película, en los que las escenas finales de la película se insertan erróneamente fuera de orden. Cuando esto sucede, la trama de la película ya no tiene sentido. Del mismo modo, el mensaje final de ARN no tiene mucho sentido cuando otras secciones de información genética se insertan en la repetición CAG durante el splicing. Esto conduce a la creación de muchos ARN maduros diferentes que contienen repeticiones con secuencias inesperadas.
Los investigadores descubrieron que cuanto más larga era la repetición CAG en el mensaje de ARN, más eventos de splicing defectuosos se producían. Esto es interesante, ya que el número de CAG en la EH se correlaciona con la edad a la que comienzan los síntomas y la velocidad a la que progresan. Los investigadores demostraron que cuando detuvieron todos los eventos de splicing en las células utilizando una sustancia química, los mensajes de ARN que contenían repeticiones no formaban grupos en las células y, por lo tanto, no causaban toxicidad celular.
Fallos en la producción de proteínas
Hasta ahora, estos resultados explican cómo las repeticiones CAG expandidas conducen a mensajes de ARN maduros anormales y empalmados incorrectamente, pero ¿qué sucede cuando estos mensajes se leen para producir proteínas? Cualquier ARN maduro que esté listo para ser leído por la maquinaria celular para producir una proteína contiene una señal de ‘inicio’, como un semáforo en verde. Los investigadores descubrieron que a veces, cuando los ARN que contienen repeticiones se empalman incorrectamente, se encuentran más de estas señales de inicio antes de la repetición, lo que hace que se produzcan muchas proteínas diferentes a partir de un solo mensaje de ARN de lo normal. Los investigadores alteraron estas señales de inicio en los ARN que contienen repeticiones CAG para desactivarlas y descubrieron que esto impedía que se produjeran proteínas anormales.
Crédito de la imagen: Friva
Los investigadores también estudiaron los mensajes de ARN que contenían CAG que se copiaron de genes asociados con enfermedades de expansión de repeticiones CAG, incluida la ataxia espinocerebelosa y la distrofia miotónica. Los investigadores demostraron que los CAG expandidos copiados de estos genes también causaban un splicing anormal en la repetición, que de nuevo contenía más señales de inicio de lectura de proteínas que pueden causar la producción de más proteínas anormales.
¿Qué significa esto para las enfermedades de expansión de repeticiones CAG?
Comprender cómo los procesos importantes en las células se ven afectados por las repeticiones CAG largas puede ayudar a los investigadores a reconstruir exactamente cómo las células se vuelven insalubres en las enfermedades de expansión de repeticiones CAG y señalar a qué procesos se puede apuntar con terapias. Los hallazgos de este estudio añaden otra pieza al rompecabezas de lo que sucede en las células, lo que sugiere que las repeticiones CAG expandidas en el ARN interfieren con el splicing, lo que puede conducir a la producción de proteínas dañinas.
Es importante destacar que estos experimentos se realizaron en tipos de células, como las células renales, que son fáciles de cultivar y manejar en el laboratorio, pero no son las más afectadas por la EH. Por lo tanto, es posible que estas células no reflejen con precisión lo que hace que las células se enfermen en la EH. Se necesita mucho más trabajo para observar cómo las repeticiones expandidas alteran el splicing del ARN y la producción de proteínas en modelos celulares y animales de la EH. No obstante, apuntar al splicing puede ser una vía potencialmente interesante que los investigadores pueden seguir para desarrollar medicamentos para la EH y otras enfermedades de expansión de repeticiones.
