Cuando la reparación del ADN se sale del guión: Cómo un pequeño cambio en FAN1 puede acelerar la enfermedad de Huntington

Dos equipos de investigación han descubierto cómo un pequeño cambio en FAN1, una proteína reparadora del ADN, puede acelerar la enfermedad de Huntington (EH). En artículos consecutivos en Nature Communications, muestran cómo una única mutación conocida por influir en el momento en que comienzan los síntomas parece impedir que FAN1 funcione correctamente. Esto parece dificultar que las células mantengan bajo control los cambios perjudiciales en el ADN. Veamos lo que han descubierto.

Reparación del ADN y expansiones de repeticiones en la EH

Mantener nuestro material genético bajo control es un trabajo constante para las células de nuestro cuerpo. Nuestro ADN está sometido a un estrés constante por todo tipo de daños, desde los rayos UV causados por el sol hasta la corrección de errores moleculares para garantizar que no se produzcan nuevas mutaciones, y las células dependen de una red de proteínas reparadoras para solucionar los problemas antes de que causen daños.

Se ha demostrado que el papel de estos agentes de reparación del ADN es importante en la EH. En concreto, muchos equipos diferentes de investigadores han demostrado que la región de repetición de la letra C-A-G del ADN del gen HTT puede alargarse cada vez más con el tiempo en algunos tipos de células. Se cree que esta denominada inestabilidad somática, o expansión somática, desempeña un papel fundamental en la precocidad y gravedad de la enfermedad.

FAN1 es una de varias proteínas que ayudan a gestionar estas secuencias repetitivas de ADN, evitando normalmente que se expandan con el tiempo. Otro actor clave en este proceso de reparación es el PCNA, una proteína que actúa como un actor secundario, ayudando a los actores principales, incluidas proteínas como FAN1, a mantenerse en el guión durante la reparación del ADN.

La mutación R507H en FAN1

En general, cuanto mayor sea el número CAG de una persona, antes empezará a experimentar los síntomas de la EH. Sin embargo, también sabemos que para dos personas con exactamente el mismo número CAG, sus síntomas pueden comenzar con décadas de diferencia. Esto se debe en parte a lo que se denominan modificadores genéticos: otros cambios del ADN en el genoma, aparte de la mutación de la EH, que se asocian a diferencias en el momento de inicio de los síntomas.

Algunas personas con EH son portadoras de un cambio específico en la proteína FAN1, conocido como mutación R507H. Aunque pueda parecer un código confuso, las letras y los números permiten a los investigadores saber con precisión dónde y cuál es el cambio, como los números de página y de línea de un guión: en el punto 507 de FAN1, un bloque de construcción de la proteína «R» se cambia por una «H».

Este cambio de una sola letra altera sólo un bloque constructivo en una proteína de más de 1.000 letras constructivas, o aminoácidos. Aunque se trata de un cambio pequeño, las personas portadoras de esta variante FAN1 tienden a desarrollar síntomas mucho antes de lo esperado basándose únicamente en su número CAG. Hasta ahora, no se comprendía bien la razón de este vínculo.

Utilizando potentes microscopios, los investigadores pudieron visualizar cómo FAN1 se une normalmente al PCNA. Esta unión permite a FAN1 posicionarse adecuadamente en el ADN para llevar a cabo su trabajo de reparación. Pero la mutación R507H debilita esta interacción, reduciendo la capacidad de FAN1 para agarrarse al PCNA y permanecer en su sitio durante la reparación.

Una mirada más atenta a las consecuencias

Ambos estudios examinaron detalladamente los efectos de la mutación R507H. Uno descubrió que la capacidad de FAN1 para cortar los bucles que se forman en las repeticiones CAG en el ADN parecía reducirse. El otro sugería que todo el complejo FAN1-PCNA-ADN era menos estable y menos eficaz en la reparación del ADN cuando estaba presente la mutación R507H.

Estos bucles de ADN también se denominan extrusiones, ya que sobresalen torpemente de la hélice de ADN, como un decorado fuera de lugar. Estas extrusiones tienden a formarse en regiones con muchas repeticiones, como el tracto CAG del gen de la huntingtina. Cuanto más largas son, más difíciles de manejar resultan. Si no se reparan adecuadamente, pueden dar lugar a nuevas expansiones, empeorando los síntomas de la EH con el tiempo.

Por qué es importante

Estos hallazgos ofrecen una explicación de por qué la mutación R507H podría estar relacionada con una aparición más temprana de la EH: la mutación altera la actividad reparadora de FAN1, lo que puede conducir a una acumulación más rápida de cambios perjudiciales en el ADN y a una mayor expansión somática. En general, esto podría explicar por qué este modificador genético acelera la aparición de los síntomas de la EH.

Estos conocimientos detallados sobre cómo FAN1 puede salirse del guión en algunas personas con EH no sólo profundizan nuestra comprensión de la enfermedad, sino que también abren nuevas vías para el tratamiento. Al trazar el papel exacto de FAN1 en la patología de la EH, los investigadores pueden empezar a explorar formas de restaurar la función reparadora adecuada, por ejemplo, diseñando terapias que estabilicen la interacción FAN1-PCNA o aumentando los niveles de FAN1.

¡Y ya hay empresas que están haciendo exactamente eso! Por ejemplo, Harness Therapeutics está trabajando en el desarrollo de moléculas de ADN especializadas, conocidas como oligonucleótidos antisentido o ASO, que están diseñadas para impulsar la producción de FAN1, con el objetivo general de acortar la repetición C-A-G.

Aunque gran parte de la investigación terapéutica de la EH se ha centrado en reducir los niveles de la proteína huntingtina dañina, estos resultados sugieren que reforzar los procesos naturales de reparación del ADN de la célula podría ofrecer otra forma de ralentizar la progresión de la enfermedad. Quizás algún día pueda aplicarse junto con la reducción de la huntingtina. Cuantos más enfoques exploremos, mayores serán las posibilidades de encontrar una terapia eficaz para la EH.

Por último, reconocer esta mutación en las personas con EH puede ayudar a adaptar las estrategias de atención en el futuro, apuntando hacia un momento en el que las terapias se prescriban en función de la composición genética de cada persona.

Avanzar

Gracias a estos dos nuevos estudios, ahora tenemos una imagen más clara de cómo un pequeño cambio en FAN1 puede inclinar la balanza, acelerando la progresión de la EH. Este conocimiento sólo ha sido posible gracias a la generosidad de las familias con EH de todo el mundo que contribuyeron con muestras a los grandes estudios genéticos que identificaron por primera vez esta variante.

Con más investigación, quizá algún día podamos corregir o compensar ese cambio, ayudando a las personas con EH a vivir más sanas y durante más tiempo.

Resumen

• FAN1 es una de varias proteínas de reparación del ADN que ayudan a mantener bajo control las secuencias repetitivas de ADN.
• Un cambio específico en FAN1, denominado R507H, parece reducir su capacidad de interactuar con PCNA, otra proteína clave de la reparación.
• Esta alteración parece dificultar que las células gestionen las repeticiones CAG en el gen de la huntingtina, lo que podría acelerar la aparición de la EH.
• Comprender este proceso abre la puerta a nuevas estrategias terapéuticas, como la estabilización de las vías de reparación del ADN.
• Estos conocimientos fueron posibles gracias a las familias con EH de todo el mundo, cuyas contribuciones a los estudios genéticos permitieron descubrir esta mutación.

Más información:

«Una mutación puntual de FAN1 asociada a la progresión acelerada de la enfermedad de Huntington altera su ensamblaje en el ADN mediado por el PCNA» (acceso abierto).

«Bases estructurales y moleculares de la función nucleasa FAN1 activada por PCNA en la reparación del ADN» (acceso abierto).