Premio HDBuzz 2025: En primera línea: Confiar en los Monitores de Sala de la Célula

Piensa en la última vez que estuviste estresado. ¿Qué hiciste para sentirte mejor? Para muchos de nosotros, es hablar de nuestras frustraciones. Deshacerse de las cosas que estresan a nuestras células también requiere una buena comunicación. ¿Los comunicadores centrales? Las proteínas chaperonas. Las proteínas chaperonas son como las chaperonas de un baile escolar. Dirigen a las proteínas que se portan mal hacia donde tienen que ir y evitan que causen más caos en la célula. Las proteínas pueden portarse mal en las células por muchas razones diferentes, pero en enfermedades como la EH, se cree que la proteína huntingtina expandida se porta mal porque no se pliega correctamente y se aglomera.

Un estudio identificó la co chaperona SGTA como interactor ampliado de la huntingtina en células y ratones modelo de la EH. Las co-chaperonas son como los vigilantes del pasillo que informan a las chaperonas. La SGTA es potencialmente una diana terapéutica prometedora porque no es esencial para los procesos celulares y aumenta la supervivencia de los pacientes de otras enfermedades de mal plegamiento de proteínas. Entremos en este estudio y en lo que han descubierto.

Encontrar a los alborotadores

En la EH, la huntingtina expandida se aglutina en grupos de proteínas mal plegadas llamados agregados. Las chaperonas se dirigen a las proteínas mal plegadas para minimizar el caos en la célula. Los agregados de huntingtina expandida son como imanes para las chaperonas. A pesar de ello, las chaperonas no consiguen controlar el caos causado por los agregados de huntingtina expandida.

Éste es un problema clave de la utilización de los chaperones como objetivo terapéutico, pero también hay otros problemas. Al igual que las chaperonas en un baile escolar, controlar el caos no es su único trabajo, también tienen que organizar el baile. Las chaperonas ayudan a fabricar nuevas proteínas, dirigen el tráfico en las células enviando proteínas especializadas a lugares específicos, y limpian dirigiendo las proteínas viejas y dañadas al cubo de basura de la célula. Aumentar la cantidad de una chaperona con una terapia no parece ayudar en la EH. Tener demasiadas chaperonas puede ser demasiado de algo bueno y, en lugar de eliminar productivamente el problema, hemos introducido más caos.

Ser pillado por los monitores del pasillo

He aquí la buena noticia. Hay un subconjunto de proteínas ayudantes llamadas cochaperonas que trabajan con las chaperonas. La función de las cochaperonas es servir de primera respuesta. Como los vigilantes del pasillo, encuentran las proteínas mal plegadas y evitan que causen más problemas. La proteína furtiva es reprendida por la cochaperona y entregada a la chaperona. En última instancia, la chaperona es quien decide qué hacer con la proteína, pero la cochaperona a menudo ayuda a la chaperona a encontrar la proteína, de ahí el nombre de cochaperona.

Un estudio ha identificado la cochaperona SGTA de especial interés como nuevo monitor de la sala estelar. Kubota y sus colegas descubrieron que la SGTA se asocia a los agregados de huntingtina en células y ratones modelo de la EH. También descubrieron que la SGTA se asocia con una gran proporción de la huntingtina en células de modelos de EH que esperaríamos que estuvieran en fase agregada. Aunque los agregados actúan como imanes para las cochaperonas como la SGTA, la cochaperona tiene que estar al alcance del agregado. Los autores proponen que la SGTA actúa sobre el agregado e incluso identifican la región de la molécula de SGTA que se pega a los grumos de huntingtina. Ahora hemos identificado un monitor de pasillo capaz de reprender a la huntingtina antes de que la lleve a la chaperona.

Reforzar la primera línea

La gran pregunta ahora que sabemos que la SGTA interactúa con los grumos de huntingtina es si podemos utilizarla como diana para desarrollar nuevos medicamentos para la EH. Los investigadores aumentaron la cantidad de SGTA en las células modelo de la EH para ver si reducía los grumos de huntingtina o provocaba más caos. Descubrieron que el aumento de SGTA hacía que la huntingtina expandida estuviera menos agregada y fuera más soluble. Esto sugiere que el SGTA no se queda simplemente atascado en el imán de la huntingtina, sino que actúa intencionadamente sobre la huntingtina escurridiza.

Potenciar el SGTA para cambiar la solubilidad de la huntingtina es un hallazgo importante. Los agregados de huntingtina son grandes cúmulos proteicos insolubles, y la sobreexpresión de SGTA desplaza la huntingtina expandida hacia un estado más soluble. El SGTA parece dirigirse específicamente a los pequeños agregados inmaduros en lugar de a los grandes agregados maduros. Debido a esta preferencia, el SGTA puede ayudar a determinar si se debe actuar sobre los agregados inmaduros o maduros para tratar la EH.

¿Qué sigue?

Este estudio demuestra la importancia de confiar en los vigilantes de la célula. Los investigadores descubrieron no sólo que el SGTA se une a la huntingtina expandida, sino también que cuando se aumenta la cantidad de SGTA en la célula, las propiedades de la huntingtina expandida cambian a un estado menos agregado. Esto sugiere que el SGTA actúa sobre la huntingtina expandida para disminuir su agregación.

¿Hacia dónde nos dirigimos? Aumentar nuestros monitores de salas celulares resulta prometedor como objetivo terapéutico, pero aún queda mucho trabajo por hacer. ¿Qué hace el SGTA para disminuir la agregación? ¿Por qué es eficaz aumentar su cantidad? ¿Trabaja con una chaperona o actúa por sí sola? Son preguntas vitales para la investigación futura.

Resumen

• Las chaperonas se dirigen a las proteínas que se comportan mal para evitar un mayor caos en la célula.
• En la EH, la huntingtina expandida se comporta mal formando agregados que no son gestionados eficazmente por las chaperonas.
• Los primeros estudios descubrieron que la cochaperona SGTA interactuaba con la huntingtina expandida.
• El aumento de la cantidad de SGTA reduce la agregación de huntingtina expandida.
• Las cochaperonas pueden ser una diana terapéutica infrautilizada para el tratamiento de la EH.

Saber más

Artículo de investigación original, «La SGTA se asocia a los agregados intracelulares en las enfermedades neurodegenerativas» (acceso abierto).

Conoce al ganador del Concurso de Escritura HDBuzz 2025

Chloe es candidata al doctorado en el laboratorio de la Dra. Emily Sontag en el departamento de Ciencias Biológicas de la Universidad de Marquette. Su trabajo de tesis se centra en cómo interactúan las proteínas de control de calidad con la proteína huntingtina asociada a la EH cuando está mutada. Espera que este trabajo pueda contribuir a futuras terapias.

Este año, el Premio HDBuzz llega de la mano de la Fundación de Enfermedades Hereditarias (HDF), que patrocina el concurso de este año.