Un tira y afloja en el ADN: cómo las repeticiones de Huntington se expanden y se contraen
Un nuevo estudio de Suiza arroja luz sobre cómo el número de repeticiones CAG en el gen de la enfermedad de Huntington puede aumentar o disminuir dentro de nuestras células.
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Desde que los grandes estudios genéticos en la enfermedad de Huntington (EH) revelaron que cuanto más larga es la expansión CAG, antes aparecen los síntomas, sabemos que la longitud de la repetición importa. Trabajos recientes han puesto de relieve hasta qué punto esa longitud aumenta dentro de las neuronas vulnerables: de unas 50 repeticiones CAG a más de mil.
Entender cómo se producen estas expansiones y cómo influyen en la enfermedad es crucial para desarrollar las estrategias terapéuticas adecuadas. ¿Podemos corregir el ADN expandido en las células afectadas? Bueno… quizá las propias células puedan hacerlo.
Los protagonistas de un tira y afloja molecular
Los genes de reparación del ADN pueden influir mucho en cuándo comienzan los síntomas de la EH. Durante años, los investigadores se han preguntado: ¿qué hacen realmente estos genes con el tramo defectuoso de ADN que causa la EH? ¿Y podemos aprovechar este conocimiento para retrasar la aparición de los síntomas—quizá lo suficiente como para que la enfermedad nunca llegue a desarrollarse?
Un nuevo estudio en Nature Communications del grupo de Petr Cejka reconstruye, molécula a molécula, cómo dos equipos opuestos de reparación del ADN compiten dentro de nuestras células. Un equipo alarga por error la repetición CAG al intentar arreglarla, mientras que otro la recorta. Este elegante análisis bioquímico muestra por fin por qué actores como MSH3, MLH3 y FAN1 tienen un impacto tan fuerte en el inicio de la enfermedad—y abre nuevas vías para ralentizar o incluso prevenir la EH.
Por qué la reparación del ADN importa en la EH
El ADN se almacena en el núcleo formando una doble hélice; las letras de cada hebra se emparejan con precisión, como los dientes que encajan en una cremallera.
Pero cuando la secuencia CAG en el gen de la huntingtina (HTT) se hace demasiado larga, las hebras dejan de alinearse perfectamente. Un lado puede quedarse con “dientes” de más, creando un desajuste que sobresale de la hélice—lo que los científicos llaman un bucle de extrusión (imagina una cremallera con un bulto en un lado).
Todo el mundo hereda algunas repeticiones CAG en su gen HTT, pero, por lo general, las personas con 40 o más acaban desarrollando la enfermedad. Cuando estas repeticiones se alargan, el ADN ya no puede “cerrarse” con orden, y la maquinaria de reparación de la célula acude a arreglarlo. Y aquí es donde empieza el tira y afloja. La reparación puede ir por dos caminos: algunos complejos de la maquinaria alisan el problema y estabilizan el ADN, mientras que otros, por accidente, hacen que la repetición sea cada vez más larga.
El “equipo de expansión”: MutSβ y MutLγ
La reparación del ADN suele actuar como un corrector ortográfico, buscando errores, desajustes o pequeños bucles que aparecen cuando se copia nuestro ADN. En la EH, sin embargo, una parte del equipo de reparación crea el problema.
Es un auténtico tira y afloja entre dos vías de reparación del ADN que actúan sobre la misma repetición. Probablemente, quién gane determina si las CAG aumentan o disminuyen en una célula concreta.
Dos complejos—MutSβ (formado por MSH2 + MSH3) y MutLγ (MLH1 + MLH3)—reconocen el bucle de extrusión que se forma cuando hay muchas repeticiones CAG. En lugar de eliminar el bucle, el equipo de expansión lo usa como plantilla y rellena CAG adicionales. ¿El resultado? La repetición se vuelve aún más larga. MutSβ y MutLγ convierten una reparación normal en un error de “copiar y pegar” que aumenta el número de CAG.
El “equipo de contracción”: FAN1 al rescate
Entra en escena FAN1, una nucleasa—básicamente, unas tijeras moleculares—capaz de hacer lo contrario. FAN1 reconoce estos bucles de ADN y los corta directamente en el punto del problema. Trabajando con proteínas auxiliares, el equipo de FAN1 elimina repeticiones extra en lugar de añadir nuevas.
FAN1 también tiene un segundo truco ingenioso: bloquea físicamente que MutLγ se asocie con MutSβ, frenando la maquinaria de expansión incluso antes de que empiece.
Un tira y afloja molecular
Al montar ambas reacciones en paralelo en un tubo de ensayo, el equipo reveló un auténtico tira y afloja entre dos vías de reparación del ADN que actúan sobre la misma repetición de HTT. Probablemente, quién gane determina si las CAG aumentan o disminuyen en una célula concreta.
Conectar la bioquímica con la genética humana
El descubrimiento de que los genes de reparación del ADN afectan a cuándo aparecen los síntomas no surgió de la nada: empezó con estudios de asociación de genoma completo (GWAS), posibles gracias a muestras de ADN donadas por miles de personas con EH. Estos estudios a gran escala rastrearon todo el genoma en busca de variaciones genéticas que modificaran la edad de inicio. El mensaje fue claro: los genes implicados en la reparación del ADN—como MSH3, MLH3 y FAN1—son protagonistas clave.
Este nuevo modelo bioquímico explica de maravilla por qué esas señales de los GWAS apuntan a genes de reparación. Las variantes que aumentan la actividad de MutSβ o MutLγ (en MSH3 o MLH3) aceleran la expansión CAG y llevan a síntomas más tempranos, mientras que las variantes que potencian la actividad de FAN1 pueden ralentizar la expansión y retrasar el inicio.
Los científicos llevaban mucho tiempo viendo estas correlaciones; ahora, gracias a la reconstrucción molecular del equipo de Cejka, por fin podemos unir los puntos entre la genética humana y la química real del ADN que podría estar impulsando la enfermedad de Huntington.
Por qué es importante
Comprender estos mecanismos con precisión no es solo biología fascinante: es una hoja de ruta de cómo podríamos desarrollar terapias. Si conseguimos inclinar el equilibrio hacia la contracción o la estabilización, quizá podamos ralentizar o incluso detener el proceso de la enfermedad.
Algunas empresas ya están explorando esta idea:
- Se están desarrollando ASO dirigidos a MSH3 o inhibidores de MutSβ, cuyo objetivo es reducir la actividad de expansión, por Ionis Pharmaceutical, LoQus23 Therapeutics y Pfizer
- Harness Therapeutics está intentando potenciar la función de FAN1, o imitar su efecto bloqueador sobre MutLγ, lo que podría ofrecer otra vía para proteger el HTT frente a una expansión descontrolada
¿Qué sigue?
Aunque hay pruebas sólidas de que la expansión somática de repeticiones influye en cuándo empiezan los síntomas, esto sigue siendo un modelo de trabajo. Ahora los investigadores están intentando cartografiar cómo difieren estos procesos de reparación entre tipos de células cerebrales y cómo interactúan dentro del tejido vivo.
Aprender cómo las células corrigen de forma natural sus propios errores de ADN podría inspirar tratamientos que les permitan arreglar la enfermedad de Huntington desde dentro.
El reto clave es el equilibrio: los mismos sistemas de reparación del ADN que a veces alargan la repetición de HTT también protegen el resto de nuestro genoma. El objetivo final será ajustar con precisión estas vías para suprimir la expansión CAG sin comprometer la integridad del ADN en otras partes.
Si este modelo se confirma, podría abrir una vía terapéutica completamente nueva: dirigirse a la propia reparación del ADN para retrasar o incluso prevenir la enfermedad de Huntington.
Resumen
- El inicio de la EH está muy influido por genes implicados en la reparación del ADN.
- MutSβ (MSH2–MSH3) y MutLγ (MLH1–MLH3) cooperan para hacer cortes en el ADN CAG, añadiendo repeticiones extra.
- FAN1 y su equipo, en cambio, cortan el bucle CAG, eliminando repeticiones sobrantes. FAN1 también bloquea la asociación MutSβ–MutLγ, evitando las expansiones.
- Estas reacciones opuestas explican por qué potenciar FAN1 o reducir la actividad de MLH3/MSH3 podría retrasar el inicio de la EH.
Saber más
Mecanismo de expansión de repeticiones de trinucleótidos por MutSβ–MutLγ y de contracción por FAN1.
