Conferencia de Terapéutica de la Enfermedad de Huntington 2026 – Día 2

¡Saludos desde el segundo día de la Conferencia de Terapéutica de la EH de CHDI! HDBuzz continúa ofreciendo resúmenes de las interesantes charlas de los científicos expertos en la EH reunidos en Palm Springs desde todo el mundo. Las sesiones de hoy se han centrado en investigaciones que buscan comprender qué impulsa la enfermedad de Huntington (EH), utilizando nuevas herramientas y tecnologías para explorar los cambios moleculares detallados que ocurren a lo largo del curso de la enfermedad. Los ponentes han analizado nuevas formas de observar grandes cantidades de datos y metodologías que nos permiten profundizar en la genética y la biología.

Desentrañando la biología de la EH

Nat Heintz: cómo la epigenética controla los interruptores genéticos y la expansión somática

El primero en intervenir fue Nat Heintz, de la Universidad Rockefeller de Nueva York. Su equipo de investigación se ha centrado en comprender los detalles de la expansión somática, el proceso por el cual el número de CAG en el gen HTT se alarga en algunos tipos de células a medida que las personas con EH envejecen.

El equipo de Nat estudia los cerebros de personas fallecidas a causa de la EH. Anteriormente, su equipo presentó datos que mostraban expansiones somáticas específicamente en las células que enferman. Lo curioso, sin embargo, es que también observan expansiones en otras células que permanecen relativamente sanas.

Esto resulta desconcertante, ya que sugiere que la expansión somática podría no ser la razón principal por la que las células enferman en la EH. La biología es complicada, por lo que nuestros modelos sencillos sobre cómo funcionan las cosas no siempre se cumplen cuando profundizamos en los datos de personas reales con EH.

Ahora su equipo estudia cómo la epigenética podría influir en la expansión somática. La epigenética es algo así como la sala de control de nuestro material genético, ya que ayuda a influir en qué genes se activan y desactivan, en qué células, en qué momentos y bajo diferentes condiciones o tipos de estrés.

Una observación que han hecho es que la maquinaria de reparación del ADN, MutS Beta(β), de la que oímos hablar en la tarde del Día 1, parece encontrarse en niveles más altos en los tipos celulares que tienen más expansión somática, independientemente de si las células mueren o no a causa de la EH.

El equipo de Nat está investigando ahora otros genes cuyos interruptores de encendido y apagado cambian con diferentes niveles de expansión somática. Esto podría ayudar a identificar los genes que impulsan la expansión somática y podría explicar por qué algunas células enferman mientras que otras resisten mejor.

El control epigenético de qué genes se activan o desactivan puede producirse mediante decoraciones químicas del propio ADN. Estas decoraciones también pueden darse en las histonas, proteínas que actúan como bobinas de coser, envolviendo nuestro ADN en el núcleo para mantenerlo seguro y compacto. El equipo de Nat está mapeando estas modificaciones químicas en diferentes sistemas de la EH.

Comprender cómo se activan o desactivan estos genes puede darnos pistas sobre cómo controlarlos intencionadamente. La esperanza es que podamos desactivar los genes que causan la expansión somática dañina o activar los genes que la previenen.

Otro objetivo clave del equipo de Nat es entender por qué la proteína HTT expandida es tóxica en algunas partes del cerebro, pero no tanto en otros tejidos u órganos. Una persona portadora del gen de la EH fabricará HTT expandida en cada célula de su cuerpo durante toda su vida, así que ¿por qué afecta tanto al cerebro y, por lo general, solo en etapas avanzadas de la vida?

Resulta que algunos de los interruptores que activan o desactivan los genes están controlados de forma diferente en las células que contienen el gen HTT expandido. El equipo cree que esto se debe a las diferentes decoraciones químicas en el ADN que han observado.

Existen todo tipo de análisis informáticos avanzados que pueden profundizar en estos conjuntos de datos tan ricos para aportar nuevas perspectivas sobre estos impulsores de la EH. Nat destaca el trabajo del laboratorio Cristea en Princeton, que muestra que la propia HTT se relaciona con proteínas que podrían influir en los procesos que regulan los niveles genéticos.

Uno de los impulsores de este proceso es MED15, una proteína codificada por un gen que ya se había demostrado que influye en el momento en que aparecen los síntomas de la EH. Al mismo tiempo, los cambios en las decoraciones químicas del ADN parecen estar teniendo un gran efecto.

Al observar cambios en las modificaciones químicas del ADN en células específicas, especialmente en las más vulnerables, Nat propone estas ideas como un nuevo modelo de cómo podría impulsarse la EH.

Estos detallados conocimientos moleculares sobre lo que podría estar impulsando la EH en las personas solo son posibles gracias a las generosas y altruistas donaciones de cerebros de personas fallecidas. Se trata de recursos inestimables para que investigadores como Nat puedan desentrañar exactamente cómo podría estar funcionando la EH.

Steve McCarroll: un reloj de ADN que hace tictac

El siguiente es Steve McCarroll, de la Facultad de Medicina de Harvard. El equipo de Steve también está interesado en comprender la expansión somática en el tejido cerebral humano con EH. Buscan averiguar el “detonante” que podría conducir a la cascada de eventos dañinos posteriores que finalmente causan la pérdida de neuronas.

Steve explica cómo analizaron la longitud de los CAG en células individuales de cerebros de donantes y descubrieron que los cambios en qué genes se activan o desactivan se vuelven extremos una vez que los CAG se expanden más allá de una cierta longitud.

Steve propuso anteriormente un umbral de 150 CAG para el momento en que las cosas realmente parecen fallar y dejan de funcionar bien en las células cerebrales con EH. A esto lo llaman el modelo del “reloj de ADN que hace tictac”, ¡que fue bastante polémico cuando se propuso por primera vez en esta reunión hace 3 años!

La propuesta de ideas o modelos polémicos es, en realidad, una parte importante del proceso científico y tenemos la suerte de contar con personas superinteligentes con opiniones variadas trabajando para resolver los retos de la investigación de la EH. A los científicos les encanta el debate y el desacuerdo: ¡así es como llegamos al consenso!

En este modelo, el equipo de Steve define diferentes fases de la EH que consideran que explican mejor los datos y las observaciones realizadas al estudiar cerebros con EH. Creen que las expansiones comienzan lentamente al principio y aumentan rápidamente a medida que se añaden más repeticiones de CAG.

Estos modelos y cronogramas pueden ayudar a los científicos a trazar teorías sobre la progresión de la EH. Esto puede servir de base para futuras decisiones clínicas sobre qué intervenciones podrían funcionar mejor en cada momento.

Aunque el estriado (en el centro del cerebro) es la región más afectada en la EH, otra región llamada corteza (la parte exterior rugosa) también se ve afectada. El equipo de Steve se pregunta si la expansión somática tiene los mismos efectos en diferentes áreas del cerebro.

El equipo de Steve profundiza a un nivel granular, no solo haciendo preguntas sobre la ubicación, sino también sobre qué tipos exactos de células se ven afectadas: ¡han recopilado MUCHÍSIMOS DATOS! Puede ver que diferentes células parecen tener trayectorias muy distintas a través de la EH y presentan diferentes grados de expansión somática.

Su modelo, basado en todos estos datos, sugiere que las neuronas experimentan primero una expansión muy lenta, seguida de una aceleración, y luego las cosas empiezan a ir mal para estas neuronas. Tras entrar en esta fase tóxica, la expansión somática puede entonces hiperacelerarse.

En esta etapa, las células enferman gravemente porque los genes que deberían estar activados se desactivan, y los que deberían estar desactivados se activan. Esto hace que las células pierdan su “identidad”, los genes que las convierten en su tipo celular único. Cuando se producen esos cambios masivos, las células no pueden sobrevivir.

Sin embargo, este modelo presenta algunos problemas. Uno de ellos es que las personas con una forma rara del gen HTT, en la que el código de letras del ADN carece de una interrupción en la repetición, presentan el inicio de los síntomas hasta 10 años antes de lo previsto.

Aunque son poco comunes, los pequeños cambios en el código genético dentro del gen HTT pueden influir en si un individuo muestra más o menos expansión somática.

El equipo de Steve se preguntó si tal vez la toxicidad podría ocurrir antes en personas con este tipo de gen HTT. O tal vez los interruptores genéticos se activan o desactivan de forma diferente, o quizá la expansión somática no sigue el mismo camino. Pero no pudieron encontrar mucho que diera sentido a los datos.

La enorme cantidad de datos les permite hacer un seguimiento de otros hallazgos y preguntas, como la forma en que la repetición de CAG se asocia con otros tramos de ADN dentro del gen HTT. Este tipo de grandes conjuntos de datos de personas que tuvieron EH son inestimables para generar ideas que nos acerquen a las terapias.

Bogdan Bintu: microscopía potente para visualizar los interruptores genéticos

La última charla de la mañana fue la de Bogdan Bintu, de la Universidad de California en San Diego. ¡Bogdan comenzó contando a la audiencia cuánto le gusta construir microscopios!

Sus microscopios permiten a los científicos ver exactamente qué genes están activados en células específicas, observando cortes del cerebro. Esto se llama transcriptómica espacial, un término sofisticado para crear un mapa visual del transcriptoma (todo el contenido de los genes que se convierten en mensajes de ARN).

La mayoría de las veces, los datos sobre el cerebro proceden de células que han sido separadas y disociadas de las estructuras tisulares que forman. Bogdan, en cambio, puede preservar las estructuras cerebrales y ver exactamente dónde ocurre todo en las diferentes capas, mientras recopila conjuntos de datos mucho más ricos con más información y detalle.

Utilizando los microscopios personalizados que construye, Bogdan puede estudiar cómo la proteína HTT forma cúmulos tóxicos en el cerebro y superponer eso con detalles sobre la expansión somática y qué genes están activados y desactivados, todo ello plasmado en un mapa detallado.

El equipo de Bogdan puede utilizar esta información para averiguar qué células se pierden en el cerebro con EH en comparación con cerebros donados por personas sin EH. Bogdan y su equipo pueden utilizar su plataforma para profundizar exactamente en qué tipos de células y capas cerebrales son las más afectadas: ¡muy interesante!

A continuación, intentaron averiguar por qué algunas células se ven afectadas y otras no. ¿Podría tener que ver con los niveles del propio gen HTT? Aunque eso habría tenido todo el sentido del mundo, la biología rara vez es tan sencilla. Las células enfermas no se correspondían ni con los niveles de huntingtina ni con la cantidad de cúmulos tóxicos de proteína HTT.

El equipo de Bogdan ha ideado una forma de calcular aproximadamente el número de CAG del gen HTT en células individuales y mapearlo de nuevo a la ubicación de cada célula en el cerebro: ¡guau! Esto les permite relacionar la expansión somática dentro de células individuales, rastreando qué células se expanden y exactamente dónde están en el cerebro.

Descubrieron que las mayores expansiones de CAG se encuentran en las células cerebrales con EH más enfermas. Estas grandes expansiones también se correspondían con más cúmulos de proteína HTT en las células. Sin embargo, contrariamente a esto, las células con las expansiones más extremas parecían tener niveles reducidos de cúmulos. Aunque resulta un poco confuso, esto parece apuntar a un papel clave de las expansiones de CAG en la salud de las células cerebrales.

Bogdan también está interesado en cómo la manipulación de la maquinaria de reparación del ADN podría ayudar o perjudicar a las células cerebrales en la EH. Hay muchas empresas que buscan actuar sobre la reparación del ADN, por lo que averiguar de antemano cómo podría afectar esto al cerebro con un enfoque de microscopía de alta precisión sería de gran ayuda.

Carlos Suñé: regulando genes con TCERG1

El laboratorio de Carlos Suñé tiene su sede en el Centro Nacional de Investigaciones Científicas de España. Estudia los modificadores genéticos de la EH: cambios en las letras genéticas del genoma que pueden influir en el momento en que comienzan los signos y síntomas de la EH.

Uno de estos modificadores se llama TCERG1. Esta proteína está formada por muchos módulos diferentes que le permiten realizar su función en la célula: ayudar a activar y desactivar los genes adecuados y procesar las moléculas de mensajes genéticos.

El campo de la EH conoce la TCERG1 y su papel en la EH desde hace mucho tiempo, con estudios publicados hace 25 años que mostraban un vínculo. Más recientemente, los datos de los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) consolidaron este vínculo. Los estudios GWAS analizan la información genética de miles de personas con EH.

Curiosamente, el propio gen TCERG1 tiene un tramo de repetición, y las repeticiones más largas se asocian con un inicio más temprano de los síntomas en la EH. ¿Una coincidencia interesante o un factor determinante tras el vínculo entre HTT y TCERG1? ¡Carlos está deseando averiguarlo!

La TCERG1 puede localizarse en el núcleo, donde se organiza todo el material genético de la célula. De hecho, se puede encontrar en una de las estructuras de “estado líquido” (también conocida como separación de fases) de las que hablamos ayer.

En esta mezcla líquida, la TCERG1 trabaja con otras máquinas moleculares de la célula para conseguir que genes específicos se activen y procesen correctamente. Carlos estudia cómo se realizan estas diferentes tareas en la célula y cómo las coordina la TCERG1.

La TCERG1 es especialmente importante para regular genes con funciones principales en las neuronas, ayudando a organizar su forma y las estructuras que les permiten formar conexiones con otras neuronas.

Carlos también está mapeando exactamente en qué tipo de estructuras líquidas se encuentra la TCERG1. Esto es importante porque los diferentes compartimentos líquidos realizan distintas funciones en la célula. También están mapeando con qué amigos moleculares se relaciona la TCERG1 y visualizando las estructuras donde se congregan.

Poner el foco en reguladores genéticos como la TCERG1 es una forma de comprender mejor los cambios generalizados relacionados con la EH en las células, lo que podría abrir nuevas vías terapéuticas para reparar o revertir estados patológicos dañinos.

Gene Yeo: mensajes genéticos en el envejecimiento y la enfermedad

A continuación escucharemos a Gene Yeo (un nombre perfecto para esta carrera), de la Universidad de California en San Diego. Gene estudia cómo las moléculas de mensajes genéticos, llamadas ARN, se regulan de forma diferente en las neuronas a medida que envejecen.

Gene Yeo utiliza la generación de imágenes por IA para ilustrar unas mitocondrias estresadas. (También habló del vínculo entre el envejecimiento y las enfermedades cerebrales).

Gene explica que el ARN nunca está “desnudo” en la célula. Siempre está revestido por otras moléculas, como las proteínas de unión al ARN. Los genes que codifican las proteínas de unión al ARN constituyen una quinta parte del genoma, por lo que probablemente sean bastante importantes.

En muchas enfermedades cerebrales, la interacción entre el ARN y sus proteínas de unión se desequilibra. Algunos desequilibrios aparecen muy pronto en la vida o al nacer, pero los síntomas no siempre se manifiestan hasta mucho más tarde. Gene quiere saber por qué: estudia cómo interactúan el envejecimiento y la neurodegeneración.

Determinar la “edad” de las células cultivadas en laboratorios es una cuestión compleja. Si las células cerebrales se crean a partir de células madre, permanecen “jóvenes”. Para preservar la edad de las células cerebrales, los científicos pueden fabricar neuronas directamente a partir de muestras de células de la piel.

Este es un proceso llamado “diferenciación directa”: las células de la piel se convierten directamente en células cerebrales en lugar de inducirlas a convertirse primero en células madre y luego cambiarlas de nuevo a células cerebrales. Estos enfoques utilizan muchos trucos que los científicos han desarrollado para transformar las células en diferentes tipos: ¡muy interesante!

Gene quería preguntar cuáles son las diferencias en el “revestimiento” de ARN de las células que se cultivan y envejecen utilizando diferentes enfoques. Por ejemplo, en las neuronas jóvenes, una proteína de unión al ARN llamada TDP-43 (que se observa en la ELA) se encuentra en el núcleo con todo el material genético, mientras que en las células viejas acaba en otra parte de la célula.

Gene descubre que las neuronas más viejas parecen estar bajo estrés crónico. Forman estructuras líquidas llamadas gránulos de estrés y contienen más proteínas de unión al ARN pegajosas. También es más difícil para las células viejas fabricar proteínas a partir de las moléculas de mensajes de ARN.

Otra observación en las neuronas más viejas, así que como en el cerebro humano que envejece, es que el ARN tiende a plegarse sobre sí mismo con más frecuencia para formar estructuras de “doble cadena”, lo cual es más típico del ADN, donde 2 cadenas se unen y forman una estructura helicoidal. El ARN suele encontrarse en una sola cadena por sí solo.

El ARN de doble cadena parece filtrarse de las mitocondrias, las baterías productoras de energía de la célula, y luego se une a las proteínas en los gránulos de estrés. La ubicación anormal de estas moléculas no es una buena señal.

El laboratorio de Gene utiliza herramientas avanzadas que les permiten comprender qué proteínas se unen al mensaje de ARN de la HTT en lugares muy específicos dentro de la célula. Cree que el ARN de la huntingtina expandida actúa reorganizando su entorno: ¡atrayendo proteínas extra y creando un caos!

Jan Fassler: levadura, polyQ y Med15

La siguiente fue Jan Fassler, de la Universidad de Iowa. Estudia la levadura para comprender un complejo llamado Mediador. Esta máquina molecular ayuda a controlar qué genes se activan y desactivan. Un componente clave es Med15, que tiene un tramo de polyQ (que surge de las repeticiones de CAG) al igual que la HTT. A diferencia de la HTT, no se sabe qué efecto tiene la longitud de polyQ de Med15. ¡Intrigante!

Como hemos comentado antes, Med15 se identificó en un GWAS que ayudó a identificar modificadores genéticos de cuándo podrían comenzar los síntomas de la EH. Jan está interesada en saber si el complejo Mediador que contiene Med15 podría ser importante en la biología de la EH.

Una idea que tiene Jan es que la HTT expandida podría interactuar con Med15 y sacarla del núcleo, causando estragos en su capacidad para activar y desactivar genes. Otra teoría es que la HTT expandida podría alterar la ubicación de Med15 y enviarla a diferentes compartimentos líquidos de la célula.

Utilizando la levadura como sistema modelo, Jan se pregunta cómo las diferentes longitudes de polyQ de la proteína Med15 y sus interacciones con el complejo Mediador podrían afectar a los niveles de otros genes activos.

Las proteínas Med15 humana y de levadura difieren, pero la levadura es un buen modelo para estudiar los factores de transcripción —las proteínas que controlan la activación y desactivación de los genes— porque tienen menos que los mamíferos.

En la levadura, Med15 controla al menos el 15% de todos los genes. Eliminar Med15 en la levadura hace que crezcan muy mal en muchas condiciones diferentes.

Jan nos mostró todos los diferentes módulos tipo Lego que componen la proteína Med15 en la levadura y en los humanos. Una similitud es que ambas contienen una sección larga de polyQ (al igual que la HTT) y tienden a tener formas bastante flexibles y desestructuradas.

Su laboratorio también está interesado en comprender cómo difieren los distintos tipos de levadura (de vino, pan, sake, cerveza, etc.) en el polyQ de su Med15, y qué podría significar esto. Parece que un polyQ más largo en Med15 aumenta la respuesta al estrés de la levadura, pero eliminar Med15 es aún más estresante.

También analizaron la longitud de polyQ en otros factores de transcripción y cómo afecta cada uno a los cambios que se producen cuando la levadura está bajo estrés. Parece que las variaciones en las longitudes de polyQ son la forma que tiene la naturaleza de ajustar la vida en diferentes entornos.

Curiosamente, las diferentes cepas de levadura domesticada —las que los humanos han estado seleccionando durante miles de años para fabricar alcohol y pan— tienen longitudes de polyQ distintas. ¡Una observación curiosa!

Las condiciones de elaboración del vino son estresantes para la levadura: no les gusta estar rodeadas de alcohol y otros productos químicos en este proceso. El laboratorio utiliza este sistema para estudiar cómo afecta MED15 al proceso de fermentación.

Han realizado diversos experimentos ingeniosos para demostrar que ciertas formas de MED15 de levadura con longitudes de polyQ específicas son necesarias para una fermentación eficiente, y que cambiar la longitud de polyQ puede mejorar la fermentación en otras cepas.

Pueden realizar análisis de ARN para mostrar qué vías se ven afectadas por la longitud de polyQ de Med15, y ensayos en tubos para comprender cómo interactúa Med15 con otros factores de transcripción y cómo se separa en las fases líquidas dentro de la célula.

Aunque este trabajo pueda parecer relacionado de forma muy indirecta con la EH, Med15 puede tener un papel como modificador genético de la edad de inicio de la EH, y su tramo Q afecta a los niveles de los genes de reparación del ADN de la levadura. También es una demostración interesante en un sistema sencillo de la importancia biológica de la longitud de polyQ.

La tarde del segundo día se dedicó a una sesión de pósteres con más de 100 científicos que presentaron aún más trabajos sobre la EH. ¡Sigue atento al tercer día!