Dos años después: nuevos datos de la extensión a largo plazo de PIVOT-HD para el votoplam

El 28 de abril de 2026, PTC Therapeutics compartió nuevos datos de la extensión a largo plazo de PIVOT-HD, el ensayo clínico de fase 2 del votoplam, la pastilla diaria diseñada para reducir la proteína huntingtina (HTT) en personas con la enfermedad de Huntington (EH). Esta es la primera vez que vemos cómo les va a los participantes al llegar a los dos años, y añade un capítulo nuevo e importante a la historia del votoplam.

Un breve repaso: ¿qué es el votoplam y en qué punto se encuentra?

El votoplam (antes PTC-518) es un fármaco de molécula pequeña que funciona alterando la forma en que se procesa el mensaje de ARN del gen HTT. El fármaco hace que el ARN se envíe al «cubo de la basura» de la célula antes de que pueda utilizarse para fabricar la proteína HTT, reduciendo los niveles tanto de la versión normal como de la versión de la EH de la proteína en todo el cuerpo. A diferencia de otros enfoques de reducción de HTT en desarrollo, el votoplam se toma como una pastilla diaria, lo que significa que no requiere inyecciones ni cirugía.

El ensayo original PIVOT-HD fue un estudio de 12 meses controlado con placebo que probó dosis de 5 mg y 10 mg de votoplam frente a una pastilla de azúcar en personas con la enfermedad en etapas 2 y 3 de la HD-ISS. Cumplió su objetivo principal, reduciendo los niveles de proteína HTT en la sangre. También mostró señales tempranas alentadoras en algunas medidas clínicas, especialmente en los participantes de la etapa 2.

En diciembre de 2024, Novartis se asoció con PTC para sacar adelante el votoplam y, desde entonces, ha puesto en marcha el ensayo global de fase 3, INVEST-HD. Tras finalizar el periodo controlado con placebo de PIVOT-HD, se ofreció a todos los participantes la oportunidad de seguir tomando votoplam en un estudio de extensión a largo plazo. Quienes habían tomado placebo fueron asignados aleatoriamente a la dosis de 5 mg o a la de 10 mg. Todos, tanto participantes como investigadores, siguen sin saber qué tomaron originalmente.

Novedades: los datos a los 24 meses

Grupo de control

Los nuevos resultados proceden de esa extensión a largo plazo, al cumplirse los dos años. Esta es una distinción importante respecto al ensayo original porque ya no hay un grupo de placebo. Todos los integrantes de este análisis han estado tomando votoplam durante 24 meses.

Para entender si el fármaco está teniendo algún efecto en la progresión de la enfermedad, PTC comparó los resultados de los participantes con los de un grupo de personas cuidadosamente emparejadas de ENROLL-HD, un gran registro internacional de historia natural que ha seguido la progresión de la EH en decenas de miles de personas durante muchos años. Este tipo de comparación, llamada control de historia natural, es un enfoque razonable para estudios a largo plazo, aunque presenta limitaciones en comparación con un ensayo controlado aleatorizado.

Progresión de la enfermedad

La conclusión principal de esta reciente publicación de datos es que los participantes que estaban en la etapa 2 de la HD-ISS al inicio del ensayo y que tomaron la dosis de 10 mg mostraron una ralentización del 52 % en la progresión de la enfermedad en la escala cUHDRS en comparación con la cohorte de historia natural. Los que tomaron la dosis de 5 mg mostraron una ralentización del 28 %. Este patrón dependiente de la dosis (a más fármaco, más efecto) es exactamente lo que los investigadores esperan ver y da confianza en que la señal que observan proviene del fármaco. ¡Buenas noticias!

Daño en las células cerebrales

Además de eso, un biomarcador llamado cadena ligera de neurofilamentos (NfL), que mide el daño continuo en las células nerviosas, se mantuvo por debajo del nivel inicial a los 24 meses en los participantes con ambas dosis. En los datos de historia natural, el NfL suele aumentar con el tiempo en las personas con EH a medida que sus cerebros siguen enfermando. Mantenerlo estable o reducido es una señal alentadora de que el votoplam podría estar preservando la salud de las células cerebrales.

Seguridad

Los datos de seguridad a los 24 meses siguieron pareciendo tranquilizadores. No surgieron nuevas señales de seguridad con una exposición más prolongada (la jerga clínica para referirse a los participantes que toman el fármaco durante un periodo de tiempo mayor) y, lo que es más importante, ningún participante en el estudio de extensión interrumpió el tratamiento debido a efectos adversos. Los efectos adversos graves que se produjeron no se consideraron relacionados con el tratamiento. Para un fármaco que los participantes llevan tomando hasta dos años, esa tolerabilidad continuada es un hallazgo importante por derecho propio.

¿Qué pasa con las personas en la etapa 3?

Para los participantes que estaban en la etapa 3 de la HD-ISS al inicio del ensayo, el panorama es menos claro. PTC describió «posibles señales de ralentización de la progresión» a los 24 meses, lo que suena alentador, pero utiliza un lenguaje notablemente más cauteloso que con los resultados de la etapa 2.

Sumándose a la incertidumbre, PTC aún no ha compartido cómo se desempeñaron los participantes de la etapa 3 en cada una de las pruebas individuales que componen la cUHDRS. La cUHDRS combina medidas de movimiento, pensamiento y función diaria en una sola puntuación, y saber qué componentes se mueven y cuáles no es esencial para entender qué podría estar haciendo el votoplam en este grupo. Hasta que esos datos estén disponibles, el panorama de la etapa 3 sigue incompleto.

Una nota sobre el SDMT: la EH afecta a cada persona de forma diferente

Uno de los detalles más interesantes de los nuevos datos se refiere a qué medidas parecen estar impulsando el beneficio para las personas en la etapa 2. La cUHDRS es una puntuación compuesta por cuatro subescalas:

• TFC (Capacidad Funcional Total): una medida de la capacidad de una persona para realizar tareas cotidianas, como trabajar, gestionar las finanzas y diversas tareas de la vida.
• TMS (Puntuación Motora Total): mide los síntomas motores relacionados con la EH, como la corea y la distonía.
• SDMT (Test de Modalidades de Símbolos y Dígitos): mide el pensamiento y la velocidad de procesamiento para evaluar la función cognitiva.
• SWRT (Test de Lectura de Palabras de Stroop): mide la atención y el procesamiento para evaluar la capacidad cognitiva.

En el grupo de la etapa 2, se observaron tendencias favorables en las cuatro subescalas para la dosis de 10 mg, pero los cambios en las puntuaciones del SDMT son particularmente notables, lo que sugiere que podría ser el principal motor de la mejora en la cUHDRS que vemos en este grupo.

El SDMT mide la rapidez con la que alguien puede emparejar símbolos con números, lo que sirve como indicador de la velocidad de procesamiento y la atención visual, funciones que se ven afectadas en la EH. Esta es una medida cognitiva, no motora.

Esta contribución al beneficio observado es un recordatorio de que la EH es una enfermedad individual. Mientras que algunas personas experimentan síntomas motores de forma más prominente, otras encuentran que los cambios cognitivos son más centrales en su experiencia diaria con la EH. Un fármaco que ralentice significativamente la progresión de la enfermedad al frenar el deterioro cognitivo podría ser enormemente importante para las personas para quienes ese es el aspecto más difícil de la enfermedad.

Por qué Novartis eligió la población que eligió para su ensayo de fase 3

Esto nos lleva a INVEST-HD, el ensayo de fase 3 que patrocina Novartis. INVEST-HD reclutará a aproximadamente 770 personas con EH temprana, específicamente personas con una puntuación TFC de exactamente 13 y signos motores tempranos. Este es el mismo grupo que mostró el beneficio más claro en PIVOT-HD.

Vale la pena explicar por qué se eligió a esta población. Si Novartis hubiera reclutado a personas que fueran totalmente presintomáticas, antes de cualquier signo motor o cognitivo, sería difícil saber si el fármaco estaba mejorando algo, o solo si estaba manteniendo los síntomas a raya.

Al reclutar a personas que ya tienen síntomas tempranos medibles, INVEST-HD crea las condiciones para detectar tanto la estabilización como la mejora. Esa es una prueba más sólida de lo que el fármaco puede hacer.

También cabe señalar que, aunque han seleccionado una población en la que creen que es más probable ver un beneficio, esto no significa que si el votoplam tiene éxito no vaya a funcionar para personas en etapas más tempranas o tardías de la EH. Si los datos de las personas que están en la etapa 2 se ven bien, es muy probable que amplíen quién podría ser un buen candidato para este fármaco.

Qué falta todavía

La reciente publicación de datos es provisional y varias informaciones aún no se han comunicado públicamente. Novartis ha confirmado que los datos completos de la extensión a largo plazo de 24 meses se presentarán en una reunión científica a finales de 2026. Así que, aunque por ahora trabajamos con los resultados principales, aún está por llegar una imagen más completa.

La reducción de HTT fue el objetivo principal del ensayo original PIVOT-HD y, a los 12 meses, el votoplam mostró una reducción duradera y dependiente de la dosis. Las muestras de HTT de los 24 meses aún no se han analizado, por lo que no tenemos confirmación de que esta reducción se mantenga al cabo de dos años. Esperamos que así sea, pero la confirmación es importante.

Para los participantes en la etapa 3 de la HD-ISS, también nos falta el desglose completo de cómo se desempeñaron en cada una de las pruebas individuales que componen la puntuación cUHDRS. La cUHDRS combina medidas de movimiento, pensamiento y función diaria en una sola puntuación, y saber qué componentes se mueven y cuáles no es esencial para entender qué está haciendo realmente el votoplam en este grupo. Ese desglose aún falta para la etapa 3, lo que significa que estamos trabajando con una imagen incompleta.

Los datos de la RM cerebral del estudio de extensión también se señalaron como próximos a publicarse. La RM puede proporcionar información sobre si se está preservando el volumen cerebral, pero es fundamental señalar que esta medida es difícil de interpretar en la EH. Los cambios en el volumen cerebral pueden reflejar múltiples procesos, incluyendo no solo la pérdida de células cerebrales sino también la neuroinflamación, y no siempre es posible distinguir ambos. Informaremos sobre los datos de la RM cuando estén disponibles, pero requerirán una interpretación cuidadosa.

Por último, cabe destacar que la comparación con la historia natural, aunque se ha construido cuidadosamente utilizando los datos de ENROLL-HD, no es lo mismo que una comparación directa aleatorizada y controlada con placebo. INVEST-HD, ya en marcha, está diseñado para proporcionar precisamente eso.

Resumen

• El votoplam es una pastilla diaria que reduce la proteína HTT; cumplió su objetivo principal en el ensayo de fase 2 PIVOT-HD y ahora está siendo desarrollado por Novartis.
• Los nuevos datos de 24 meses proceden del estudio de extensión a largo plazo, donde todos los participantes toman votoplam y la progresión se compara con una cohorte de historia natural emparejada de ENROLL-HD; ya no hay grupo de placebo.
• En los participantes de la etapa 2 de la HD-ISS, la dosis de 10 mg mostró una ralentización del 52 % en la progresión de la enfermedad en la cUHDRS; la dosis de 5 mg mostró una ralentización del 28 %; un patrón dependiente de la dosis que da confianza a la señal.
• El NfL, un marcador de daño en las células nerviosas, se mantuvo por debajo del nivel inicial a los 24 meses con ambas dosis, en contraste con los aumentos que suelen verse en la historia natural.
• El beneficio en la etapa 2 parece estar impulsado por las cuatro subescalas de la cUHDRS, especialmente el SDMT, una medida cognitiva de la velocidad de procesamiento.
• Para los participantes de la etapa 3 de la HD-ISS, solo se observaron «posibles señales» de beneficio, y aún no se han comunicado datos clave de las subescalas, incluido el SDMT, para este grupo.
• Novartis ha puesto en marcha el ensayo de fase 3 INVEST-HD, dirigido a personas con una TFC de exactamente 13 y signos motores tempranos, una población en la que PIVOT-HD mostró su señal más fuerte.
• Aún pendiente: niveles de proteína HTT a los 24 meses, datos completos de las subescalas de la etapa 3 y resultados de la RM cerebral.