Julio de 2026: Este mes en la investigación sobre la enfermedad de Huntington

Julio fue un mes de noticias duras y de progresos continuos en la investigación de la enfermedad de Huntington (EH). La historia de tominersen, de una década de duración y con más de 1.500 familias detrás, llegó a su fin. Mientras tanto, en laboratorios y clínicas, los investigadores siguieron construyendo las herramientas y los conocimientos que darán forma a lo que venga después. Ambos acontecimientos forman parte del resumen de este mes.

Temas que unificaron el mes

El fin de un capítulo, no el fin del libro

El anuncio de Roche de que ponía fin a dos de sus programas de EH fue realmente decepcionante y deja tras de sí algunas preguntas sin respuesta. ¿Se redujo lo suficiente la huntingtina en las regiones cerebrales más importantes? ¿Fueron 16 meses suficientes? ¿Cómo les fue a los participantes que tomaron el fármaco durante más tiempo? ¿Funcionaría mejor un enfoque de reducción diferente? Esperemos tener la respuesta a estas preguntas, y a otras más, una vez que se comparta el conjunto de datos completo.

Mejores herramientas para ver qué está pasando realmente

Dos de los artículos de este mes destacaban el problema planteado por los resultados de Roche: todavía no podemos ver directamente la huntingtina tóxica en un cerebro vivo. Un nuevo trazador PET y un nuevo conjunto de «ganchos de abordaje» moleculares contribuyen a avanzar en ese sentido. Cuando la pregunta central de un ensayo es si el fármaco hizo lo suficiente en el lugar adecuado, la capacidad de visualizar el objetivo aporta un nuevo nivel de claridad.

Una sola perspectiva nunca es el cuadro completo

Dos estudios de este mes, sobre los problemas de alimentación y sobre la conciencia de los síntomas, llegaron a la misma conclusión desde direcciones diferentes: lo que informa una persona con EH, lo que observa un cuidador y lo que mide un médico pueden diferir, y se necesitan los tres para captar los síntomas con precisión.

Ensayos clínicos y tratamientos

Roche pone fin a dos programas de fármacos para la enfermedad de Huntington tras unos resultados decepcionantes

Roche ha anunciado que interrumpe el desarrollo tanto de tominersen como de RG6496. En el ensayo de fase 2 GENERATION HD2, tominersen hizo lo que biológicamente debía hacer, ya que redujo la huntingtina expandida medida en el líquido cefalorraquídeo. También pareció mejorar los biomarcadores de la enfermedad, con una reducción de NfL tanto en el líquido cefalorraquídeo como en la sangre. Sin embargo, los participantes no mostraron una ralentización de la progresión de la enfermedad en la cUHDRS o la TFC a los 16 meses. Es importante destacar que no hubo nuevos problemas de seguridad. No obstante, se trata de una terminación completa del programa tominersen, sin continuación de etiqueta abierta o uso compasivo a través de Roche. Cualquier persona que haya participado en este ensayo y tenga dudas debe ponerse en contacto con su centro de estudio.

Por otra parte, y por razones no relacionadas, Roche detuvo POINT-HD, el primer estudio en humanos de RG6496, después de que estudios a más largo plazo en animales sugirieran que el fármaco no sería adecuado para dosis repetidas en humanos.

El programa de terapia génica de Roche, RG6662, continúa sin cambios, y la empresa se ha comprometido a compartir los datos completos en futuras reuniones médicas.

Publicado en papel: Un ensayo clínico que intenta frenar la poda descontrolada

Cuatro años después de anunciar los resultados principales, Annexon ha publicado formalmente su estudio de fase 1b de ANX005 (tanruprubart) en 28 personas con EH. El fármaco bloquea el C1q, el «interruptor de encendido» de un sistema de etiquetado que indica a las células inmunitarias especializadas qué sinapsisSinapsis lugar de la conexión entre dos neuronas en el cerebro podar. Este proceso parece desbocarse en la EH, provocando que se poden por error conexiones útiles entre células cerebrales. En general fue seguro y alcanzó su objetivo, reduciendo el C1q y las proteínas del complemento relacionadas. Sin embargo, los resultados de NfL fueron demasiado variables para ser interpretados.

Un análisis posterior sugirió que los participantes que empezaron con más actividad del complemento se mantuvieron más estables, pero con 12 y 11 personas en esos grupos, y un estudio diseñado para probar la seguridad más que el beneficio, se trata de una señal que vale la pena seguir, no de un resultado. No se ha realizado ningún ensayo de EH de mayor envergadura, aunque Annexon nos dice que la EH sigue estando en su radar.

Ver la huntingtina

¿Vamos a tener por fin ese PET que siempre hemos querido?

No un cachorro, sino un trazador PET que pueda visualizar los cúmulos de proteína huntingtinaProteína huntingtina Proteína producida por el gen de la EH en un cerebro vivo, del mismo modo que los trazadores de amiloideamiloide La principal proteína que se acumula en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer transformaron la investigación del Alzheimer. El candidato anterior de CHDI, CHDI-180R, mostró resultados decepcionantes en humanos el año pasado en cuanto a especificidad y reproducibilidad. Un nuevo trabajo evaluó el CHDI-385, un trazador con una estructura diferente. En ratones se adhirió específicamente a la huntingtina tóxica, apareció incluso en animales jóvenes con niveles bajos de agregadosagregados Grumos de proteínas que se forman dentro de las células en la enfermedad de Huntington y otras enfermedades degenerativas y, lo que es crucial, dio imágenes casi idénticas en escaneos repetidos. Un segundo estudio demostró que podía administrarse varias veces al año manteniéndose por debajo de los límites de radiación estadounidenses y europeos. Pero medir este nuevo PET en humanos será la verdadera prueba, y los investigadores se muestran adecuadamente cautelosos.

Capturando una proteína gigante: cinco nuevas formas de atrapar la huntingtina

La huntingtina es enorme, difícil de plegar y difícil de estudiar. Un equipo de Canadá y Japón analizó aproximadamente un billón de diminutos fragmentos de proteínas en forma de anillo y encontró cinco que se enganchan a la huntingtina en cinco puntos diferentes. La crio-EM proporcionó imágenes a nivel atómico de dónde se une exactamente cada uno. Cuando los investigadores utilizaron estos fragmentos de proteína como cebo molecular en células humanas, extrajeron una y otra vez a un compañero: HAP40. Se ha informado de que más de 3.000 proteínas tocan a la huntingtina, pero esto podría sugerir que la forma real y cotidiana de la huntingtina en las células es la pareja huntingtina-HAP40. Los anillos no son medicamentos, pero son más pequeños y baratos que los anticuerpos que se utilizan actualmente en los laboratorios como «estándar de oro» para unirse a la huntingtina. También son lo suficientemente pequeños como para que algún día puedan funcionar dentro de células vivas, y sirven como planos para futuras moléculas que podrían rastrear o degradar la huntingtina.

Comprender la biología

Entrando en la alineación titular: El papel de MutLβ en las expansiones de repeticiones de ADN

La expansión somática, el alargamiento continuo de las letras genéticas C-A-G a lo largo de la vida, especialmente en las células del cerebro, está impulsada por proteínas de reparación del ADN que hacen el trabajo equivocado en el lugar equivocado. Utilizando una analogía futbolística, los investigadores asignaron a MutSβ el papel de defensa que detecta el problema y a MutLγ el de atacante que hace el corte. Este estudio asciende a MutLβ de actor secundario a creador de juego, ya que parece unir físicamente a los otros complejos, potenciar la actividad de corte de MutLγ y aumentar la expansión entre cuatro y cinco veces en un sistema de tubo de ensayo. Cabe destacar que la FAN1, la proteína que normalmente protege contra la expansión, no se incluyó, por lo que su encaje en esta alineación sigue siendo una incógnita.

Vivir con EH

Más que comida: Los retos ocultos de comer con la enfermedad de Huntington

Investigadores de la Universidad de Hull entrevistaron a 19 personas, diez profesionales y nueve personas con EH, algunas con parejas o cuidadores, y encontraron seis temas en lo que respecta a los retos en torno a la alimentación y el mantenimiento del peso en la EH. Las dietas hipercalóricas y los suplementos, el consejo estándar, suelen ser agotadores o poco apetecibles en la práctica. El acceso a apoyo especializado es una «lotería geográfica». Las dificultades cognitivas y de salud mental pueden dificultar la compra, la planificación e incluso el inicio de una comida. La coreaCorea Movimientos involuntarios, irregulares ‘nerviosos’ que son frecuentes en la EH. quema energía y dificulta físicamente el acto de comer; los problemas de deglución pueden hacerlo aterrador. Las comidas son momentos sociales, por lo que los problemas al comer pueden provocar vergüenza y aislamiento. Y algunas personas no ven la pérdida de peso como un problema en absoluto. Los autores abogan por un enfoque holístico, sugiriendo que se trata de dignidad, independencia y soluciones orientadas a la familia, no solo de calorías.

Espejito, espejito: Cuando la autoconciencia cambia en la enfermedad de Huntington

Un equipo de San Diego pidió a 60 personas con EH y a sus compañeros de estudio que calificaran los mismos síntomas por separado y luego compararon las respuestas. La reducción de la conciencia de los síntomas, llamada anosognosia, apareció en todas las etapas, incluidas las más tempranas: 18 % en las etapas 0/1 de HD-ISS, 28 % en la etapa 2 y 32 % en la etapa 3. Esto es importante en la práctica, porque muchos ensayos clínicos se basan en encuestas autoinformadas. También es importante para las familias porque demuestra que la anosognosia no es negación ni terquedad, sino un cambio en los sistemas cerebrales que nos ayudan a notar los cambios en nosotros mismos.

Resumen

• Roche interrumpió tominersen después de que GENERATION HD2 mostrara cambios en los biomarcadores pero ninguna ralentización de la progresión de la enfermedad, y detuvo RG6496 por razones no relacionadas basadas en datos animales
• La terminación de dos programas por parte de Roche no descarta la reducción de huntingtina como enfoque, pero plantea preguntas agudas sobre cuánto, qué tan temprano, dónde y durante cuánto tiempo
• Annexon publicó sus resultados de fase 1b para ANX005, sugiriendo que es seguro, que alcanza su objetivo y con un pequeño indicio post-hoc de beneficio en personas con sistemas de complemento más activos
• CHDI-385, un nuevo trazador PET para cúmulos de proteína huntingtinaProteína huntingtina Proteína producida por el gen de la EH, funcionó bien en ratones con buena reproducibilidad y un perfil de radiación seguro; las pruebas en humanos son el siguiente paso
• Cinco nuevos fragmentos de proteína en forma de anillo pueden atrapar a la huntingtina en cinco sitios diferentes, y sugieren que la huntingtina está casi siempre unida a HAP40
• MutLβ es un actor central en la expansión somática, ya que une los otros complejos de reparación del ADN y potencia el crecimiento de las repeticiones
• Los problemas de alimentación en la EH son físicos, cognitivos, emocionales y sociales a la vez, y se beneficiarían de una respuesta holística
• La reducción de la conciencia de los propios síntomas aparece pronto en la EH, lo que tiene implicaciones reales en la forma en que los ensayos miden el progreso