Pasándolo a papel: un ensayo clínico que intenta controlar la poda descontrolada

La cobertura de HDBuzz sobre investigación y esfuerzos terapéuticos en la enfermedad de Huntington (EH) ha destacado cada vez más los enfoques genéticos para los tratamientos, como la reducción de huntingtina (dirigida a la proteína tóxica) y la inestabilidad somática (dirigida a la expansión del número de CAG en el gen causante de la enfermedad). Pero mientras tanto, ha habido otros esfuerzos para dirigirse a la biología «posterior» de la EH: las cosas que suceden dentro del cerebro y el cuerpo con el tiempo como resultado de tener el gen de la EH.

En particular, la EH puede afectar el buen funcionamiento del sistema inmunitario dentro de las células cerebrales. Una publicación reciente presenta los resultados de un ensayo clínicoEnsayo clínico Experimentos muy bien planeados diseñados para responder determinadas preguntas sobre cómo afecta un fármaco a humanos dirigido por Annexon Biosciences que probó un fármaco dirigido al sistema inmunitario (ANX005, también llamado tanruprubart) para tratar a un pequeño grupo de adultos con EH, con el objetivo de corregir este desequilibrio del sistema inmunitario.

Annexon compartió estos resultados con la comunidad en junio de 2022 tras la finalización del ensayo, y mencionamos su enfoque en un artículo de Buzz de 2023, pero a pesar de los hallazgos positivos, no ha habido mucho impulso para tanruprubart como posible tratamiento para la EH. Sin embargo, la publicación revisada por pares es un hito importante que implica un esfuerzo significativo y sugiere que la EH sigue en el radar de la empresa. Hablemos de los hallazgos del estudio y de por qué los siguientes pasos a veces pueden tardar un tiempo.

Ciencia para suprimir el recorte sináptico

Los esfuerzos de Annexon en el desarrollo de nuevos fármacos se han centrado en una rama del sistema inmunitario que se vuelve hiperactiva en la EH. Las células especializadas de apoyo inmunitario llamadas microglía constituyen aproximadamente el 10 % del cerebro humano. Su trabajo es investigar daños e infecciones, limpiar residuos y coordinar la respuesta del cerebro a las lesiones.

Uno de los trabajos de mantenimiento de la microglía implica «podar» las conexiones entre las neuronas. Estos puntos de contacto, conocidos como sinapsisSinapsis lugar de la conexión entre dos neuronas en el cerebro, cambian constantemente para adaptarse al crecimiento, la experiencia y el aprendizaje, por lo que las conexiones innecesarias o dañadas deben eliminarse. En las primeras etapas de la vida, cuando el cerebro cambia rápidamente, este es un proceso especialmente activo. El ritmo de esta poda sináptica se ralentiza cuanto más envejecemos. Pero en las personas con EH, la microglía puede volverse hiperactiva, eliminando potencialmente puntos de contacto útiles entre células e interrumpiendo la comunicación.

La microglía es guiada a las sinapsisSinapsis lugar de la conexión entre dos neuronas en el cerebro mediante un proceso de «etiquetado» conocido como complemento, una parte clave del sistema inmunitario. El interruptor de «encendido» para este etiquetado es una proteína llamada C1q. El fármaco de Annexon, ANX005 (ahora tanruprubart), interfiere con C1q. El objetivo es evitar demasiado etiquetado de sinapsisSinapsis lugar de la conexión entre dos neuronas en el cerebro, con la esperanza de controlar la poda sináptica excesivamente entusiasta. En última instancia, la idea es que esto podría ayudar a preservar las conexiones entre neuronas y promover redes de comunicación más saludables en el cerebro.

Un diseño abierto

Este fue un estudio pequeño que involucró solo a 28 personas con EH, todas las cuales recibieron tanruprubart. Cuando todos en un ensayo clínicoEnsayo clínico Experimentos muy bien planeados diseñados para responder determinadas preguntas sobre cómo afecta un fármaco a humanos reciben el fármaco y nadie recibe un tratamiento simulado o placeboPlacebo Un placebo es una medicina falsa que no contiene ingredientes activos. El efecto placebo es un efecto psicológico que hace que la gente se sienta mejor aunque estén tomando una pastilla que no funciona., se conoce como un estudio «abierto». La participación dependía de la edad (más de 18 años), el número de CAG y una «puntuación de independencia» especializada que forma parte de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Huntington (UHDRSUHDRS Una evaluación neurológica estandarizada que pretende proporcionar una valoración uniforme de las características clínicas de la EH). Algunos participantes eran presintomáticos y otros tenían síntomas tempranos de EH.

Todos visitaron una clínica al comienzo del estudio para la primera infusión sanguínea de tanruprubart, una segunda 5 o 6 días después, y luego nuevamente cada 2 semanas durante hasta 6 meses. Después de eso, las infusiones se detuvieron, pero los participantes tuvieron visitas de seguimiento regulares durante otros 3 meses para continuar estudiando la seguridad y los efectos del fármaco. En algunas visitas dieron muestras de sangre o líquido cefalorraquídeo, o realizaron pruebas de movimiento y pensamiento.

Debido a que esta fue la primera vez que se probó tanruprubart en personas con EH, el objetivo principalObjetivo principal La pregunta fundamental en un ensayo clínico (meta principal) del estudio fue estudiar la seguridad y la tolerabilidad. Cada estudio clínico debe informar qué efectos secundarios o eventos médicos graves experimentó cada participante, y si alguien eligió detenerse por estas razones.

Además de la seguridad, el estudio registró la cantidad de tanruprubart encontrada en todo el cuerpo y cuánto tiempo permaneció allí, y examinó si el fármaco estaba funcionando según lo planeado. Para hacer esto, los investigadores midieron los niveles de diferentes proteínas, como C1q, el interruptor de «encendido» del etiquetado inmunitario que bloquea tanruprubart, así como otras partes de la maquinaria de etiquetado. El estudio también midió los niveles de NfL, que puede ser un signo de daño a las neuronas.

Todas estas mediciones y observaciones se detallan en esta nueva publicación, así que entremos en lo que encontraron los investigadores.

Efectos secundarios y un tiro exitoso al objetivo

Los hallazgos clave fueron que tanruprubart parecía ser seguro en personas con EH y que los efectos secundarios eran generalmente manejables. Todos los participantes desarrollaron una erupción incómoda o con picazón después de la primera infusión del fármaco. Se les ofrecieron remedios para prevenir o aliviar la erupción para inyecciones posteriores, pero los necesitaron menos a medida que pasaba el tiempo.

Cuando un fármaco afecta al sistema inmunitario, puede haber un riesgo de desencadenar síntomas similares a los autoinmunes. En este estudio, estos efectos aparecieron en unas pocas personas que ya tenían signos de tener un sistema inmunitario muy activo incluso antes de recibir el fármaco. Tres personas abandonaron el estudio por esta razón, pero sus síntomas desaparecieron después de suspender el fármaco, lo cual es una buena noticia.

Otro hallazgo importante fue que tanruprubart hizo lo que fue diseñado para hacer, disminuyendo los niveles de C1q y otras proteínas involucradas en el etiquetado y la poda de sinapsisSinapsis lugar de la conexión entre dos neuronas en el cerebro. ¡En teoría, esto significa que la microglía debería haber centrado menos energía en podar las conexiones entre neuronas!

Algunos datos fueron menos claros. Un biomarcadorbiomarcador un ensayo de cualquier tipo, incluyendo análisis de sangre, ensayos de capacidad intelectual o escáner cerebral, que permite medir o predecir la progresión de una enfermedad como la EH. Los biomarcadores pueden hacer más fiables y rápidos los ensayos clínicos de nuevos fármacos. de la salud cerebral general, llamado NfL, tenía niveles bastante variables, por lo que esa parte fue difícil de interpretar. Normalmente, esperaríamos que los niveles de NfL bajaran si la salud cerebral estuviera mejorando, pero no hubo una tendencia clara que sugiriera que esto había sucedido.

Algunos sistemas son más cortantes

Cuando los inteligentes expertos en matemáticas de Annexon estaban analizando los datos, hicieron lo que se conoce como un análisis post hoc o después del hecho. Dividieron a las personas que participaban en el ensayo en dos grupos según lo activas que estaban partes de su sistema inmunitario al comienzo del estudio. Midieron los niveles de proteínas del sistema del complemento y vieron que algunas personas ya tenían una mayor activación inmunitaria, mientras que otras tenían menos. En otras palabras, algunas personas comenzaron el estudio con un sistema de poda más hiperactivo que otras.

Estos participantes que comenzaron con niveles más altos de actividad del complemento parecieron tener algún posible beneficio clínico de tanruprubart. Durante los 9 meses del estudio, su rendimiento en las pruebas de movimiento y pensamiento y las habilidades del día a día se mantuvo estable en comparación con lo que se predice de los estudios que siguen a personas con EH a lo largo del tiempo. Esto se midió a través de una puntuación combinada llamada cUHDRS y una medida de la función del día a día llamada Capacidad Funcional Total (TFC).

Es muy importante tener en cuenta que estos resultados se basaron en solo 12 personas en el grupo de «complemento alto» y 11 personas en el grupo de «complemento bajo», un tamaño de muestra muy pequeño. Este estudio tampoco fue diseñado para medir si el fármaco dio algún beneficio; se centró en la seguridad. Como continuaremos reiterando con cada anuncio de datos a pequeña escala, los resultados tempranos prometedores justifican un optimismo cauteloso y justifican estudios más grandes.

Entonces… ¿cuál es el retraso?

Como dijimos al principio, este artículo hace seguimiento a las noticias de 2022. Una cosa es anunciar los datos principales: noticias de que un fármaco es seguro, funciona según lo diseñado en el cuerpo y muestra potencial de beneficio. Otra cosa es profundizar en los detalles minuciosos y publicar estos hallazgos en una revista revisada por pares, un esfuerzo coordinado que a veces puede abarcar años.

De hecho, hay toda una industria (conocida como comunicaciones médicas) centrada en el proceso de publicación de ensayos clínicos, asegurando que los hallazgos científicos, especialmente aquellos que involucran participantes humanos, se informen de manera precisa, exhaustiva y reflexiva. Puede parecer anticlimático en 2026, pero cuando una publicación llega a buen término, creemos que vale la pena destacarlo.

Hay muchas razones por las que las empresas pueden optar por no centrar sus energías en una dirección particular (como la EH), incluso cuando los datos son prometedores. La financiación y las prioridades estratégicas juegan un papel: es tremendamente costoso ver un fármaco desde el descubrimiento hasta la aprobación, y a veces se necesita el apoyo de una empresa más grande para realizar un ensayo más grande.

La hiperactivación del sistema del complemento es una característica de otras enfermedades, y Annexon ha priorizado probar tanruprubart en personas con afecciones como el síndrome de Guillain-Barré, donde también ha mostrado resultados alentadores, por lo que la EH puede estar simplemente en un segundo plano.

Huevos de Pascua y conclusiones

En resumen, los hallazgos principales de este artículo (que tanruprubart parece seguro, funciona según lo diseñado y muestra promesa en un pequeño grupo de personas con EH) pueden parecer noticias viejas, pero es importante reconocer la publicación de estos hallazgos.

Si tienes un ojo muy agudo para las noticias sobre la EH (y si captaste esto, estamos genuinamente impresionados), es posible que hayas notado algo extraño. En las comunicaciones públicas de Annexon y en las bases de datos de ensayos clínicos, este estudio se etiquetó como Fase 2 o Fase 2a, mientras que la publicación reciente lo llama Fase 1b. No es un ensayo diferente: simplemente las definiciones de fase no están completamente estandarizadas y pueden difuminarse un poco dependiendo de las convenciones de informes, registros y publicaciones. Qué fase vendría después aún no está claro.

Finalmente, en correspondencia reciente con representantes de la empresa, HDBuzz se enteró de que Annexon sigue comprometida con la EH, por lo que esperamos escuchar más sobre los planes para tanruprubart en un futuro cercano.

Resumen

• Un estudio publicado recientemente probó tanruprubart (ANX005), un fármaco que se dirige al sistema inmunitario en la EH.
• El fármaco bloquea C1q, una proteína dentro de una parte del sistema inmunitario, conocida como complemento, que ayuda a etiquetar sinapsisSinapsis lugar de la conexión entre dos neuronas en el cerebro para su eliminación por células de apoyo.
• En la EH, este sistema puede volverse hiperactivo, lo que lleva a una «poda» excesiva de las conexiones entre neuronas y a una comunicación cerebral interrumpida.
• El ensayo incluyó a 28 personas con EH y utilizó un diseño abierto (todos recibieron el fármaco). El objetivo principalObjetivo principal La pregunta fundamental en un ensayo clínico fue probar la seguridad y comprender si estaba alcanzando su objetivo.
• Tanruprubart fue generalmente seguro, aunque todos los participantes experimentaron una erupción después de la primera infusión, y algunos desarrollaron efectos secundarios similares a los autoinmunes que luego se resolvieron.
• El fármaco redujo con éxito los niveles de C1q y proteínas del complemento relacionadas, mostrando que alcanzó su objetivo previsto.
• En un subgrupo de participantes con sistemas de poda hiperactivos, hubo indicios de estabilidad clínica, pero los números fueron muy pequeños.
• A pesar de los hallazgos tempranos prometedores, no ha seguido ningún ensayo más grande en EH.
• Annexon se ha centrado en otras enfermedades (como el síndrome de Guillain-Barré), donde el fármaco también ha mostrado resultados alentadores.
• La empresa dice que sigue comprometida con la EH, pero los planes futuros no están claros.