¿Podría reconfigurar los “frenos” del cerebro mejorar el movimiento en la enfermedad de Huntington?

Durante décadas, la investigación sobre la enfermedad de Huntington (EH) se ha centrado en lo que falla dentro de las células cerebrales vulnerables. Pero las neuronas no trabajan solas: se comunican constantemente entre sí como parte de redes intrincadas llamadas circuitos neuronales. Comprender cómo funcionan mal estos circuitos podría revelar formas totalmente nuevas de tratar la enfermedad.

Un nuevo estudio publicado en Nature adopta exactamente este enfoque. En lugar de observar directamente la huntingtina expandida o las neuronas que mueren, los investigadores se hicieron una pregunta diferente: ¿y si los problemas de movimiento en la EH surgen porque las redes de comunicación del cerebro se han desequilibrado?

Aunque estos hallazgos aún se limitan a ratones que modelan la EH, sugieren que corregir la actividad anormal de los circuitos cerebrales podría convertirse en una posible estrategia terapéutica para la enfermedad.

El cerebro mantiene la actividad en equilibrio

Cada pensamiento, recuerdo y movimiento depende de vastas redes de neuronas que hablan entre sí mediante diminutas señales eléctricas. Los miles de millones de neuronas que componen el cerebro se organizan en circuitos, grupos de células conectadas que transmiten información de un lado a otro para controlar todo lo que hacemos.

Para que estos circuitos funcionen correctamente, debe haber un equilibrio cuidadoso entre las neuronas que aumentan la actividad (neuronas excitadoras) y las que la frenan (neuronas inhibidoras). Podemos pensar en ellas como los aceleradores y los frenos del cerebro. Si la balanza se inclina demasiado en cualquier dirección, los mensajes que viajan por el circuito se distorsionan y el comportamiento puede verse afectado.

Una de las regiones cerebrales responsables de planificar y controlar el movimiento es la corteza motora. Las neuronas excitadoras de la corteza envían órdenes de movimiento a otra región cerebral llamada cuerpo estriado, que es particularmente vulnerable en la EH. Alrededor de estas neuronas excitadoras se encuentran las neuronas inhibidoras, que actúan como reguladores locales, ajustando la intensidad y el ritmo de las señales de movimiento.

Un grupo de investigadores de EE. UU. y Alemania se propuso investigar si los cambios en la actividad de las neuronas inhibidoras pueden ayudar a explicar por qué se alteran los movimientos en la EH.

Observando los circuitos cerebrales en acción

Para responder a estas preguntas, ¡los investigadores necesitaban observar a las neuronas comunicándose en tiempo real mientras los animales se movían!

Utilizaron la técnica de imagen de calcio de dos fotones, una técnica de laboratorio que permite a los científicos monitorizar la actividad de cientos de neuronas individuales simultáneamente al detectar cambios breves en los niveles de calcio que ocurren cuando las neuronas se comunican. Para hacerlo posible, los investigadores implantaron una diminuta ventana transparente sobre la corteza motora de cada ratón. Esto les permitió observar cómo se comportaban las diferentes células cerebrales mientras los ratones realizaban una tarea de caminar sobre una escalera motorizada.

El equipo se centró en cuatro poblaciones clave de neuronas en la corteza motora. Tres eran diferentes tipos de neuronas inhibidoras que regulan la actividad de las células cercanas. La cuarta población consistía en neuronas corticoestriatales, las neuronas excitadoras que envían señales relacionadas con el movimiento desde la corteza al cuerpo estriado. Juntos, estos cuatro tipos de células forman un circuito que ayuda a coordinar un movimiento suave y preciso.

Un circuito desequilibrado

Los investigadores descubrieron un patrón sorprendente.

A medida que los ratones con EH desarrollaban problemas de movimiento, un grupo de neuronas inhibidoras, llamadas VIP, se volvía mucho menos activo durante el movimiento. Al mismo tiempo, otros dos tipos de neuronas inhibidoras, las interneuronas SST y PV, se volvieron inusualmente activas. Mientras tanto, las neuronas excitadoras que envían órdenes de movimiento al cuerpo estriado se volvieron menos activas.

A primera vista, esto podría parecer confuso. ¿Por qué una neuronaNeurona Células cerebrales que almacenan y transmiten información inhibidora se volvería más silenciosa mientras otras dos se vuelven más activas? La respuesta reside en el papel único de las neuronas VIP.

A diferencia de la mayoría de las neuronas inhibidoras, las neuronas VIP no inhiben principalmente a las neuronas excitadoras. En su lugar, inhiben a otras neuronas inhibidoras. En efecto, sueltan temporalmente los frenos, permitiendo que las señales relacionadas con el movimiento fluyan por el circuito en el momento justo.

Este trabajo abre una nueva forma de pensar sobre la EH, no simplemente como la pérdida de neuronas, sino como un trastorno de los circuitos cerebrales.

Si las neuronas VIP se vuelven menos activas, esos frenos nunca se sueltan del todo. Esto debilita las señales relacionadas con el movimiento enviadas desde la corteza motora al cuerpo estriado, lo que hace que los movimientos voluntarios sean más difíciles de iniciar, coordinar y controlar, lo cual es coherente con los desafíos de movimiento de la EH.

Los investigadores observaron el mismo patrón general cuando se permitió a los ratones moverse libremente, asearse o descansar. Esto sugiere que el desequilibrio no era exclusivo de la tarea de la escalera. Vieron este patrón en dos tipos diferentes de ratones con EH.

¿Se puede reparar el circuito?

Tras identificar a las interneuronas VIP como un posible eslabón débil en el circuito, los investigadores se preguntaron: ¿podría la restauración de la actividad de estas neuronas reequilibrar el circuito y mejorar el movimiento en un ratón que muestra déficits muy graves?

Para responder a esto, recurrieron a la optogenética, una técnica que permite a los científicos activar neuronas específicas mediante la luz.

Los investigadores modificaron genéticamente las interneuronas VIP para que produjeran una proteína sensible a la luz llamada ChrimsonR. Al emitir breves pulsos de luz roja a través de la misma ventana craneal utilizada para las imágenes, pudieron activar solo las neuronas VIP, mientras monitorizaban simultáneamente la actividad del circuito circundante.

Los resultados fueron sorprendentes. La activación de las interneuronas VIP restauró su actividad eléctrica a los niveles observados en ratones sanos. Igual de importante fue que también devolvió el equilibrio al resto del circuito. Las interneuronas SST y PV, que estaban hiperactivas, se volvieron menos activas, mientras que las neuronas corticoestriatales, que estaban poco activas, recuperaron gran parte de su actividad normal relacionada con el movimiento.

En otras palabras, restaurar la actividad en un solo tipo de neuronaNeurona Células cerebrales que almacenan y transmiten información fue suficiente para normalizar la comunicación en todo el circuito motor.

Mejores circuitos, mejor movimiento

¿Realmente importaron estos cambios en la actividad cerebral para el comportamiento? La respuesta fue sí.

Después de estimular las interneuronas VIP, los ratones con EH caminaron mejor. Sus movimientos se volvieron más precisos y muchos de los problemas de movimiento observados antes de la estimulación mejoraron significativamente.

Quizás el hallazgo más sorprendente fue que estas mejoras duraron varios días después de que cesara la estimulación lumínica. En lugar de producir solo un aumento temporal de la actividad, la activación de las interneuronas VIP pareció dejar el circuito en un estado más saludable, lo que sugiere que incluso las intervenciones breves pueden promover cambios más duraderos en el funcionamiento del cerebro.

Advertencias y conclusiones

Los ratones no son personas. Sin embargo, observar la actividad de tipos específicos de células cerebrales en tiempo real no es posible en humanos, lo que hace que los modelos de ratón sean particularmente útiles para comprender cómo la EH altera los circuitos cerebrales.

Es importante destacar que la forma en que los investigadores activaron las neuronas VIP —ingeniería genética combinada con estimulación lumínica— es una herramienta experimental, no un tratamiento que pueda utilizarse actualmente en personas.

Aun así, este trabajo ofrece una perspectiva diferente sobre la EH. Mientras que gran parte de la investigación se centra en lo que va mal con el ADN, el ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas. y las proteínas dentro de las células, este estudio amplía el enfoque para mostrar cómo los cambios en la forma en que las células cerebrales se comunican entre sí pueden influir en el comportamiento, y que restaurar el equilibrio de estas redes puede marcar la diferencia.

Resumen

• Un grupo específico de células cerebrales inhibidoras (interneuronas VIP) se vuelve inusualmente silencioso en ratones que modelan la EH, lo que altera el equilibrio de actividad en los circuitos motores.
• Este desequilibrio hace que otras neuronas inhibidoras se vuelvan hiperactivas, impidiendo que las neuronas que promueven el movimiento envíen señales fuertes al cuerpo estriado.
• Mediante el uso de la optogenética, una técnica que activa neuronas seleccionadas con luz, los investigadores restauraron la actividad de las neuronas VIP, reequilibraron el circuito y normalizaron la comunicación entre las células cerebrales.
• Los ratones con EH mostraron una mejora en el movimiento durante varios días después del tratamiento, lo que sugiere que restaurar la actividad saludable de los circuitos cerebrales podría convertirse en una nueva estrategia terapéutica, aunque se necesita mucho más trabajo antes de que esto pueda aplicarse a las personas.