EHDN 2026 Parte 2: ¿Cuáles son las últimas noticias sobre los ensayos clínicos para la enfermedad de Huntington?

Más de 1.300 investigadores, médicos, representantes de la industria y miembros de la comunidad de la enfermedad de Huntington (EH) se reunieron en Cracovia (Polonia) para asistir al Congreso de Investigación Clínica 2026 de la Red Europea de la Enfermedad de Huntington (EHDN). La Dra. Rachel Harding, de HDBuzz, estuvo allí para conocer de primera mano los últimos avances. En la parte 1 de nuestra cobertura del EHDN, exploramos la próxima generación de posibles tratamientos que aún se están desarrollando en el laboratorio. Ahora nos centramos en los fármacos que ya se están probando en personas con EH. Hubo mucho de qué hablar: desde resultados preliminares alentadores y nuevos ensayos en marcha hasta resultados decepcionantes que nos recuerdan por qué son tan importantes las pruebas clínicas rigurosas. Aquí repasamos algunas de las principales novedades.

Frenar la producción de huntingtina

Uno de los campos más importantes en el desarrollo de fármacos para la EH consiste en reducir la huntingtina, la proteína que causa la EH cuando sus instrucciones genéticas contienen una repetición CAG expandida. Pero no todos los tratamientos reductores de huntingtina funcionan del mismo modo. Algunos tienen como objetivo reducir de forma selectiva la versión expandida y dañina de la huntingtina mientras conservan la proteína normal, que cumple funciones importantes en nuestras células. Otros reducen ambas versiones. Los investigadores también están explorando si los tratamientos deben dirigirse a la huntingtina de longitud completa (la proteína entera) o a HTT1a, una versión más corta que también podría contribuir a la EH.

También hay diferencias en la forma en que estos medicamentos llegan a sus dianas. Algunos se administran directamente en el líquido que rodea el cerebro y la médula espinal mediante inyecciones intratecales, otros requieren cirugía para administrar terapiasterapias tratamientos génicas en el cerebro y algunos se están desarrollando en forma de pastillas que se toman por vía oral. Cada enfoque plantea posibles ventajas y desafíos, y los investigadores trabajan para comprender qué estrategias podrían ofrecer los mayores beneficios minimizando los efectos no deseados.

Brezosiran: el ARN de interferenciaARN de interferencia Un tipo de tratamiento de silenciamiento génico en el que se utilizan moléculas de ARN especialmente diseñadas para desactivar un gen avanza

Una de las noticias más interesantes vino de la mano de Sarah Tabrizi, en representación de Alnylam, quien compartió los planes de llevar brezosiran directamente a un ensayo crucial de fase 3 en 2027 tras unos resultados clínicos iniciales prometedores. Brezosiran, antes conocido como ALN-HTT02, utiliza el ARN de interferenciaARN de interferencia Un tipo de tratamiento de silenciamiento génico en el que se utilizan moléculas de ARN especialmente diseñadas para desactivar un gen (o ARNi) para reducir la producción de huntingtina. Un dato importante es que brezosiran actúa sobre las instrucciones de ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas. tanto de la huntingtina completa como de HTT1a, una molécula de ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas. más corta que también podría contribuir a los efectos dañinos de la EH.

Brezosiran se administra mediante una inyección espinal en el líquido que rodea el cerebro y la médula espinal. Utiliza la tecnología C16 de Alnylam, que acopla una pequeña molécula similar a la grasa para ayudar a que el tratamiento penetre y se distribuya por las células cerebrales. Los primeros resultados clínicos mostraron una reducción de la huntingtina expandida de hasta un 64 % aproximadamente al medirla en el líquido cefalorraquídeo (LCRLCR Un líquido transparente producido por el cerebro, que envuelve y rellena el cerebro y la espina dorsal.), y el fármaco presenta hasta ahora un perfil de seguridad alentador. El tratamiento está diseñado para tener efectos duraderos, lo que podría permitir inyecciones con una frecuencia de apenas dos veces al año.

Estos hallazgos sugieren que brezosiran está haciendo aquello para lo que fue diseñado: reducir la huntingtina. Sin embargo, todavía no sabemos si esto se traducirá en mejoras de los síntomas o en una progresión más lenta de la enfermedad. El ensayo de fase 3 previsto será un paso clave para responder a estas preguntas.

VO659: Dianas dirigidas a la repetición CAG expandida

Scott Schobel, de VICO Therapeutics, presentó novedades sobre VO659, un oligonucleótido antisentido (ASO) diseñado para dirigirse a la repetición CAG expandida presente en la molécula de ARN mensajeroARN mensajero Una molécula mensajera, basada en ADN, utilizada por las células como el conjunto final de instrucciones para hacer una proteína. de la huntingtina. A diferencia de los tratamientos que reducen tanto la huntingtina normal como la expandida, VO659 busca reducir preferentemente la versión dañina con el CAG expandido. Se trata de una posibilidad muy atractiva, ya que la huntingtina normal desempeña funciones importantes en las células.

El ensayo en curso de VO659 incluye a personas con EH, así como con SCA1 y SCA3, otras enfermedades cerebrales raras causadas por expansiones de repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH.. Las actualizaciones anteriores mostraron una reducción de la huntingtina, pero también cierta inflamacióninflamación Activación del sistema inmune, que se cree que está implicado en el proceso de la EH espinal molesta cuando el fármaco se administraba mensualmente. Schobel habló de cambios en la dosificación que, con el tiempo, podrían permitir un tratamiento de solo una o dos veces al año. Las dudas iniciales sobre la seguridad parecieron ser menos acusadas en los nuevos datos presentados, aunque sigue siendo imprescindible realizar un seguimiento riguroso.

Dos pastillas diferentes para reducir la HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15

Otra apasionante línea de investigación comprende medicamentos orales que modifican la forma en que las células procesan el ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas. de la huntingtina. Se denominan moduladores del ayuste (o «splice modulators»). En lugar de destruir directamente el ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas. de la huntingtina, estos moduladores alteran el procesamiento de las instrucciones de ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas., haciendo que algunas se eliminen o se degraden antes de que puedan producir la proteína.

En el EHDN se presentaron dos fármacos distintos de esta categoría: SKY-0515, de Skyhawk, y votoplam (antes PTC518), de Novartis. Ambos son moduladores orales del ayuste, pero se están desarrollando en programas clínicos independientes.

SKY-0515: Reducir la huntingtina y PMS1

Meghan Miller, de Skyhawk Therapeutics, presentó novedades sobre SKY-0515, un medicamento oral diseñado para reducir la proteína huntingtinaProteína huntingtina Proteína producida por el gen de la EH. Resulta interesante que SKY-0515 también reduce la PMS1, una proteína de reparación del ADN implicada en la expansión de las repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. con el paso del tiempo. Esto significa que podría actuar potencialmente en dos procesos involucrados en la EH: la producción de huntingtina y la expansión somática.

Los resultados presentados en el EHDN incluyeron observaciones a lo largo de unos 15 meses, con tendencias alentadoras en comparación con las personas del estudio observacionalobservacional Un estudio en el que se realizan mediciones a voluntarios humanos pero no se les administran fármacos ni tratamientos Enroll-HD. No obstante, estas comparaciones contaron con un número relativamente pequeño de participantes. Para determinar si SKY-0515 frena la progresión de la EH, se necesita un estudio más amplio en el que se asigne al azar a los participantes para recibir el fármaco o un placeboPlacebo Un placebo es una medicina falsa que no contiene ingredientes activos. El efecto placebo es un efecto psicológico que hace que la gente se sienta mejor aunque estén tomando una pastilla que no funciona.. Con este fin, SKY-0515 se está investigando más a fondo a través del programa clínico ampliado FALCON-HD, un estudio de fase 2/3 diseñado para evaluar su eficaciaeficacia Una medida de si un tratamiento funciona o no.

Votoplam: otro enfoque oral para reducir la huntingtina

Beth Borowsky, de Novartis, compartió novedades sobre votoplam, antes conocido como PTC518, otro modulador oral del ayuste diseñado para reducir la producción de huntingtina. Los resultados del estudio de fase 2 PIVOT-HD mostraron reducciones de aproximadamente el 20 % en la huntingtina expandida con las dosis estudiadas, así como datos alentadores de la extensión a 2 años. Sin embargo, los investigadores también observaron aumentos del volumen ventricular cerebral relacionados con la dosis, un hallazgo en las pruebas de imagen que exige una investigación y un seguimiento minuciosos. Votoplam se está evaluando ahora en el programa de fase 3 INVEST-HD, cuyo objetivo es determinar si el tratamiento puede influir de forma significativa en la progresión de la EH.

Tener dos moduladores orales del ayuste distintos en desarrollo resulta prometedor, pero es importante no dar por hecho que tendrán idénticos efectos, beneficios o riesgos. Cada fármaco debe demostrar su propia seguridad y eficaciaeficacia Una medida de si un tratamiento funciona o no.

Cuando reducir la huntingtina no es suficiente

Por desgracia, no todos los ensayos clínicos aportan los resultados que esperan los investigadores y las familias. David Hawellek, de Roche, presentó las conclusiones de GENERATION HD2, el ensayo de fase 2 de tominersen, un ASO que reduce la producción de huntingtina. El tratamiento redujo los niveles de huntingtina expandida en el líquido cefalorraquídeo (LCRLCR Un líquido transparente producido por el cerebro, que envuelve y rellena el cerebro y la espina dorsal.) aproximadamente un 30 %, lo que demostró que funcionaba según lo previsto. Los investigadores también observaron cambios prometedores en la cadena ligera de neurofilamentos (NfL), una proteína que se libera cuando las neuronas sufren daños, cuyos niveles mejoraron en fases más avanzadas del estudio.

Sin embargo, a pesar de estas señales biológicas, el ensayo no demostró mejoras significativas en las medidas clínicas clave, como la Capacidad Funcional TotalCapacidad Funcional Total Una escala de medida estandarizada para la EH utilizada para evaluar la capacidad para trabajar, manejar las finanzas, realizar las tareas domésticas y tareas de auto-cuidado. y la escala compuesta Unificada de Valoración de la Enfermedad de Huntington. Esto resulta decepcionante, sobre todo teniendo en cuenta las esperanzas depositadas en la reducción de la huntingtina. Las mejoras en los niveles de NfL son interesantes y justifican una investigación más profunda, pero también ponen de relieve una diferencia fundamental: las variaciones en los marcadores biológicos, incluso cuando son alentadoras, no significan necesariamente que un tratamiento esté frenando la EH o mejorando la vida de las personas.

Aunque Roche no seguirá adelante con el desarrollo de tominersen, el primer ensayo de reducción de huntingtina en humanos proporcionará datos continuos y lecciones para futuras terapiasterapias tratamientos y para el diseño de ensayos. Siguen abiertas incógnitas sobre cuánto hay que reducir la huntingtina, en qué zonas del cerebro debe producirse esta reducción, cuándo debe comenzar el tratamiento y si podría ser necesario un seguimiento más prolongado para poner de manifiesto los beneficios de algunos enfoques de reducción de huntingtina.

AMT-130: Señales alentadoras, preguntas importantes

La terapia génica AMT-130 de uniQure fue otro de los grandes temas de debate. A diferencia de los fármacos que requieren dosis repetidas, AMT-130 utiliza un virus modificado para introducir instrucciones genéticas destinadas a reducir la producción de huntingtina a largo plazo. Se administra directamente en el cerebro mediante una intervención quirúrgica.

David Margolin presentó datos exploratorios de seguimiento de los participantes que recibieron la dosis más alta, utilizando pruebas de síntomas motores conocidas en su conjunto como Q-Motor. Algunas mediciones mostraron tendencias positivas a lo largo de tres años en comparación con grupos externos de personas con EH.

Sin embargo, el grupo de dosis alta solo incluyó a 17 participantes, y las comparaciones exploratorias del Q-Motor analizadas en el EHDN no fueron estadísticamente significativas. Un aspecto fundamental es que estas comparaciones se basaron en controles históricos y no en un grupo de placeboPlacebo Un placebo es una medicina falsa que no contiene ingredientes activos. El efecto placebo es un efecto psicológico que hace que la gente se sienta mejor aunque estén tomando una pastilla que no funciona. aleatorizado e inscrito de forma simultánea. Eso dificulta saber si las diferencias reflejan el efecto del tratamiento o se deben a otros factores.

AMT-130 sigue siendo un programa relevante, pero determinar si frena de verdad la progresión de la EH requiere una interpretación prudente de las pruebas.

Otras formas de abordar la EH

No todos los tratamientos pretenden reducir la huntingtina. La pridopidina, por ejemplo, se está investigando por su potencial para favorecer la función y la supervivencia de las células cerebrales. Michael Hayden analizó nuevos datos del ensayo PROOF-HD, incluidos hallazgos en participantes que no tomaban determinados fármacos bloqueadores de la dopamina.

Estos análisis pueden ayudar a los investigadores a comprender qué factores influyen en la respuesta al tratamiento, pero los hallazgos en subgrupos exigen especial cautela, ya que las diferencias entre grupos pueden complicar la interpretación. El nuevo ensayo de fase 3 PRECISE-HD ofrecerá otra oportunidad para comprobar si la pridopidina aporta un beneficio clínico real.

Mientras tanto, los investigadores también están explorando enfoques de reemplazo celular, como el programa REGEN4HD. La idea es sustituir o dar soporte a las células cerebrales dañadas por la EH, en lugar de actuar directamente sobre la causa genética.

Estas estrategias se encuentran en distintas fases de desarrollo, pero subrayan la importancia de no limitarse a una única vía para tratar la enfermedad.

Los jóvenes están ayudando a definir el futuro de la investigación en EH

Una novedad especialmente importante vino de la mano de Rachael Scahill, quien presentó los últimos hallazgos de HD-YAS, el Estudio en Adultos Jóvenes con Enfermedad de Huntington. Este estudio de larga duración realiza un seguimiento de adultos jóvenes que portan la expansión del gen de la EH, muchos de los cuales todavía tardarán años en manifestar síntomas evidentes. Al registrar los cambios a lo largo del tiempo, los investigadores esperan comprender los efectos más tempranos de la EH e identificar las mejores formas de medir si los futuros tratamientos funcionan.

Sin embargo, un análisis más detallado reveló una realidad distinta. Las imágenes cerebrales mostraron una reducción en el núcleonúcleo Una parte de la célula que contiene los genes (ADN) caudado y en el putamenputamen parte del estriado, una profunda región del cerebro para el control del movimiento, que es afectada muy tempranamente en el transcurso de la EH, dos regiones especialmente vulnerables a la EH, junto con indicios tempranos de acumulación de hierro. Los investigadores también detectaron cambios en las proteínas medidas en el LCRLCR Un líquido transparente producido por el cerebro, que envuelve y rellena el cerebro y la espina dorsal., incluido un aumento en los niveles de NfL (un marcador de daño neuronal) y una disminución en los niveles de PENK (una proteína vinculada a la salud de ciertas células cerebrales).

Estos hallazgos sugieren que es posible detectar cambios sutiles asociados a la EH mucho antes de que las personas experimenten dificultades notables en su vida diaria. Esto resulta crucial cuando los investigadores se plantean en qué momento administrar los futuros tratamientos: idealmente, antes de que se produzcan alteraciones cerebrales considerables.

HD-YAS es también un poderoso recordatorio de la contribución esencial que hacen los jóvenes a la investigación de la EH. Al presentarse como voluntarios en estudios que los siguen durante muchos años, los adultos jóvenes de familias con EH ayudan a los científicos a entender cuándo empieza la enfermedad a afectar al cerebro, cómo medir esos cambios y cuándo podrían lograr un mayor impacto los futuros tratamientos.

¿Cómo sabemos si un tratamiento funciona de verdad?

Uno de los debates más enriquecedores del EHDN no giró en torno a un fármaco en concreto, sino sobre cómo se diseñan los ensayos clínicos y cómo deciden los investigadores si un tratamiento es eficaz.

Jeffrey Long destacó un reto desconcertante: las personas que reciben placeboPlacebo Un placebo es una medicina falsa que no contiene ingredientes activos. El efecto placebo es un efecto psicológico que hace que la gente se sienta mejor aunque estén tomando una pastilla que no funciona. en los ensayos de EH a veces evolucionan mejor de lo que los investigadores predecirían a partir de estudios observacionales como Enroll-HD. Esto es relevante porque los tratamientos experimentales a veces pueden compararse con grupos de control históricos o externos cuando un grupo de placeboPlacebo Un placebo es una medicina falsa que no contiene ingredientes activos. El efecto placebo es un efecto psicológico que hace que la gente se sienta mejor aunque estén tomando una pastilla que no funciona. convencional no resulta viable o ético.

Este tipo de comparaciones puede ser útil, sobre todo para tratamientos que implican procedimientos complejos como la cirugía cerebral. Sin embargo, las diferencias en cuanto a qué pacientes entran en un ensayo, cómo se los evalúa y cómo cambian sus síntomas a lo largo del tiempo pueden dificultar la interpretación de los resultados. El diálogo con las autoridades reguladoras incluyó una ponencia de Elena Hernández Martínez de Lapiscina, de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, el equivalente europeo de la FDA). Estos debates reforzaron los motivos por los que los ensayos controlados y aleatorizados siguen siendo el método de referencia para determinar si un fármaco beneficia de verdad a los pacientes.

Los investigadores también compartieron avances en mediciones digitales del movimiento, evaluaciones clínicas más sensibles y biomarcadores que podrían ayudar a detectar los cambios con mayor antelación. Disponer de mejores métodos de medición podría hacer que los futuros ensayos aporten más información, en especial si los tratamientos deben iniciarse antes de que se produzcan daños significativos.

Avanzar significa aprender de cada resultado

El Congreso del EHDN demostró lo variado que se ha vuelto el panorama de los ensayos clínicos de la EH. Los investigadores están probando fármacos dirigidos al ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas., pastillas orales, terapiasterapias tratamientos génicas, enfoques celulares y tratamientos diseñados para proteger la salud de las células cerebrales. Algunos programas muestran indicios iniciales prometedores. Otros han arrojado resultados decepcionantes o han planteado importantes dudas de seguridad. Ambos aspectos forman parte del camino hacia el progreso.

Todavía no disponemos de pruebas definitivas de que ninguno de estos tratamientos experimentales pueda frenar la progresión de la EH en un grupo amplio de personas a largo plazo, y los cambios prometedores en los biomarcadores no garantizan un beneficio clínico. Pero cada ensayo realizado con rigor ayuda a responder qué funciona, qué no y qué es necesario cambiar. Con más enfoques a prueba, mejores herramientas para medir sus efectos y el compromiso continuo de la comunidad de la EH, sobran los motivos para renovar la esperanza a medida que seguimos avanzando.

Resumen

• Brezosiran avanza hacia un ensayo crucial de fase 3, mientras que VO659, SKY-0515 y votoplam están probando diferentes vías para reducir la huntingtina dañina.
• Tominersen redujo la huntingtina y mejoró los niveles de NfL sin mostrar un beneficio clínico claro, mientras que los prometedores resultados de AMT-130 aún requieren más investigación.
• Los adultos jóvenes que participan en HD-YAS están ayudando a los investigadores a detectar cambios cerebrales sutiles años antes de que aparezcan los síntomas, lo que podría orientar la aplicación de tratamientos más tempranos.
• La mejora en el diseño de los ensayos, mediciones más sensibles y análisis de datos más inteligentes están permitiendo a los investigadores aprender más de cada ensayo clínicoEnsayo clínico Experimentos muy bien planeados diseñados para responder determinadas preguntas sobre cómo afecta un fármaco a humanos, ya sean resultados positivos o decepcionantes.