Cirujanos moleculares para la enfermedad de Huntington se suben a RIDE con los avances de CRISPR
Una nueva tecnología basada en CRISPR, llamada RIDE, es un gran avance para esta tecnología pionera. Con la precisión de un bisturí lo suficientemente afilado como para reescribir el código mismo de la vida, los investigadores la han utilizado con la esperanza de tratar la enfermedad de Huntington.
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Imagine un cirujano diminuto y microscópico moviéndose por el cuerpo, haciendo reparaciones genéticas precisas exactamente donde se necesitan. Esa es la visión detrás de un nuevo e innovador sistema de administración de edición de genes llamado RIDE—
Desafíos de CRISPR
CRISPR ha revolucionado la forma en que los científicos abordan las enfermedades genéticas, actuando como una herramienta molecular de “buscar y reemplazar” para el ADN. Para la EH, donde una repetición expandida de CAG en el gen de la huntingtina (HTT) conduce a la descomposición de las células cerebrales, CRISPR podría potencialmente corregir o silenciar el gen defectuoso. Sin embargo, varios desafíos clave se han interpuesto en el camino:
Crédito de la imagen: William Hadley
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Efectos fuera del objetivo: CRISPR debe ser muy preciso para evitar ediciones accidentales en partes no deseadas del código genético.
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Respuesta del sistema inmunitario: el cuerpo puede reconocer los componentes de CRISPR como invasores extraños y atacarlos.
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Administración dirigida: la terapia debe llegar a las células correctas en el cerebro, específicamente a las células nerviosas en el centro mismo del cerebro que es el más afectado en la EH, sin afectar otros tejidos.
RIDE tiene como objetivo superar estos obstáculos empaquetando CRISPR en partículas diseñadas a las que se les han dado sistemas de navegación específicos para el cerebro que les permiten ir a tipos de células específicos.
Cómo funciona RIDE
RIDE administra CRISPR en forma de ribonucleoproteínas, que son complejos preformados de la enzima de edición y el ARN guía; piense en esto como el sistema de navegación genética que dirige a RIDE exactamente a dónde ir. El complejo está empaquetado dentro de una partícula similar a un virus, que actúa como un automóvil protector. Estas partículas se pueden diseñar con etiquetas moleculares, de forma similar a colocar una dirección precisa en el sistema de navegación de su automóvil, para que se dirijan a células específicas, lo que garantiza una administración precisa.
“RIDE tiene el potencial de ser un método seguro, eficaz y altamente específico para administrar fármacos basados en CRISPR. Y los investigadores ya están explorando formas de ampliar las capacidades de RIDE, incluido el potencial de utilizar la administración sistémica”.
La innovación clave de RIDE radica en su capacidad de personalizarse para diferentes tipos de células. Al modificar la capa externa de estas nanopartículas con etiquetas moleculares específicas, los científicos pueden dirigirlas hacia las células deseadas, asegurando que la maquinaria CRISPR alcance los objetivos correctos. Este es un gran avance para la edición de genes basada en CRISPR.
Para visualizar el proceso, imagine que se está entregando un paquete. Los enfoques CRISPR actuales pueden realizar entregas en el vecindario correcto, pero RIDE es un servicio puerta a puerta que deja el paquete en la dirección exacta. La personalización de RIDE permite que la maquinaria CRISPR se envíe exactamente a donde se necesita, lo que reduce los efectos fuera del objetivo y mejora la eficiencia.
Prueba de RIDE para la EH
Los investigadores probaron RIDE en ratones que modelan la EH, centrándose en las neuronas del cuerpo estriado, la región central del cerebro más afectada por la EH. El objetivo era silenciar o editar el gen HTT mutado que causa la EH para ralentizar o detener la progresión de la enfermedad.
Los resultados fueron sorprendentes: los ratones tratados mostraron una reducción en los niveles de proteína HTT y una mejoría en el comportamiento en comparación con los ratones con EH no tratados, como su control del movimiento en carreras de obstáculos. Es importante destacar que la eficiencia de la edición fue mucho mayor de lo que se ha logrado con otros métodos de administración que no tienen un sistema de navegación celular, y hubo menos signos de cambios genéticos no deseados o respuestas inmunitarias.
Otro aspecto prometedor de RIDE es su potencial para proporcionar efectos duraderos. Todos los resultados en estos ratones se lograron con una sola inyección de RIDE; no necesitaron administrar continuamente el tratamiento. Monitorearon a los ratones durante más de 110 días (¡lo cual es bastante tiempo en la vida de un ratón!), y las mejoras persistieron.
Un componente de seguridad importante del sistema RIDE es que las herramientas de edición de genes se administran como un complejo ensamblado en lugar de como material genético. Esto significa que solo está presente por un corto tiempo, el tiempo suficiente para hacer su trabajo, antes de ser degradado rápidamente por los procesos naturales de la célula, otro gran avance para este enfoque de edición de genes basado en CRISPR. Esto reduce el riesgo de efectos persistentes fuera del objetivo que podrían surgir de la actividad prolongada de CRISPR.
Más allá de los ratones
Para evaluar realmente el potencial de RIDE para tratar la EH en humanos, los investigadores necesitaban ir más allá de los ratones. Ahí es donde entran los estudios con monos. Estos estudios ayudan a comprender mejor cómo podría comportarse RIDE en un sistema que está más estrechamente relacionado con los humanos.
La seguridad fue la máxima prioridad teniendo en cuenta que este tratamiento implica inyectar algo directamente en el cerebro. Utilizaron resonancias magnéticas para buscar cualquier signo de daño cerebral después de una inyección de RIDE y no encontraron ninguno. Analizaron muestras de tejido cerebral y descubrieron que RIDE, de hecho, podía reducir los niveles de la proteína EH no expandida en las áreas específicas. Así que están viendo resultados consistentes tanto en ratones como en monos, lo cual es una buena señal.
Los investigadores también fueron un paso más allá para confirmar que RIDE podría funcionar en células humanas. Para hacer esto, utilizaron células madre que convirtieron en neuronas. Estos estudios verificaron muchas de las casillas que sugerían que esta tecnología está funcionando: pudieron atacar y editar el gen de la EH y hubo efectos fuera del objetivo sorprendentemente mínimos. Así que también obtuvieron luz verde para RIDE en un modelo basado en humanos.
Lo que esto significa para las familias con EH
“Al combinar la precisión de CRISPR con un sistema de administración avanzado que se dirige a tipos de células específicos y se apaga después de la edición, los científicos se están acercando a hacer realidad las terapias genéticas para la EH”.
Si bien estos resultados son prometedores, RIDE aún se encuentra en las primeras etapas de desarrollo. Serán necesarios más estudios en animales más grandes y, finalmente, ensayos en humanos antes de que este enfoque pueda considerarse para uso clínico.
Sin embargo, este estudio es un gran paso adelante en el campo de la terapia génica. Demuestra que RIDE tiene el potencial de ser un método seguro, eficaz y altamente específico para administrar fármacos basados en CRISPR. Y los investigadores ya están explorando formas de ampliar las capacidades de RIDE, incluido el potencial de utilizar la administración sistémica.
La administración sistémica podría significar que los científicos podrían inyectar RIDE en el torrente sanguíneo y hacer que llegue a las células dentro del cerebro. Esto sería increíble y cambiaría las reglas del juego para la EH y muchas otras enfermedades genéticas. Los avances en la investigación en torno a CRISPR se están moviendo rápidamente: esta tecnología tiene el potencial de cambiar el panorama de la medicina tal como la conocemos.
De cara al futuro
RIDE representa un paso adelante emocionante en la búsqueda de tratamientos eficaces para la EH. Al combinar la precisión de CRISPR con un sistema de administración avanzado que se dirige a tipos de células específicos y se apaga después de la edición, los científicos se están acercando a hacer realidad las terapias genéticas para la EH. Y este equipo no es el único que está trabajando en este tipo de enfoque.
Si bien todavía estamos en las primeras etapas de esta investigación, este avance trae nuevas esperanzas a la comunidad de la EH. Este estudio ofrece una visión de un futuro en el que podríamos tratar enfermedades genéticas, como la EH, con una precisión y eficacia sin precedentes. Estén atentos para obtener más actualizaciones sobre cómo las tecnologías de edición de genes como RIDE continúan evolucionando e impulsando los límites de lo que es posible en la investigación de la EH.
