Conferencia de Terapias para la Enfermedad de Huntington 2026 – Día 1

El equipo de HDBuzz asistió recientemente a la 21.ª Conferencia anual de Terapias para la Enfermedad de Huntington (HDTC) en Palm Springs, California. Del 24 al 26 de febrero, ofrecimos cobertura en directo, en primera fila, de la reunión, compartiendo ciencia puntera en el campo de la investigación sobre la enfermedad de Huntington (EH). A continuación, hemos recopilado nuestras publicaciones en un resumen de toda la conferencia. ¡Vamos a ver qué pasó el día 1!

¡El equipo de HDBuzz estaba encantado de volver a la soleada Palm Springs para otro año de emocionante ciencia sobre la enfermedad de Huntington… y este año con pegatinas!

David Margolin – Actualización sobre AMT-130 de uniQure

Antes de que la reunión arrancara con las charlas de investigación básica, escuchamos a David Margolin, de uniQure, que compartió información del ensayo en curso que está probando AMT-130. Su intervención se centrará en cómo están usando la estadística para reducir el sesgo en su ensayo.

David empieza con una visión general de AMT-130, una terapia génica reductora de huntingtina que se administra mediante cirugía en el estriado, la parte del cerebro más vulnerable a la EH. Habla de los criterios que utilizaron para determinar quién podía participar en el estudio y de cómo se analizaría.

Algunos de los datos de las personas que recibieron AMT-130 no se compararon con un grupo placebo, sino con participantes de ENROLL-HD, un estudio observacional que sigue a personas con EH a lo largo del tiempo.

uniQure aplicó a los datos métodos estadísticos conocidos como “propensity matched scoring”. Es una forma de emparejar a los participantes del ensayo con personas similares que no forman parte del ensayo. Así, se emparejó a las personas del ensayo con personas de ENROLL que estaban en una fase similar de la enfermedad. La idea es que esto ayude a reducir la variabilidad dentro del conjunto de datos.

La principal pregunta que intentaba responder el estudio era si AMT-130 podía ayudar a ralentizar la progresión de los síntomas de la EH, medida con un grupo de pruebas conocido como cUHDRS, que evalúa síntomas de movimiento y de pensamiento de la EH.

Estos son datos que uniQure ya había compartido: su hallazgo más importante fue que, en las 17 personas que se sometieron a la cirugía hace ~3 años, AMT-130 ralentizó (en un 60%) la progresión de una medida de movimiento conocida como Total Motor Score (TMS).

Además, NfL, un biomarcador que puede medir el daño en los nervios, suele aumentar un 10-15%, pero en este estudio disminuyó un 8-9%. Un aumento más lento de NfL sugiere que las células cerebrales están siendo protegidas. ¡Justo lo que queremos oír!

Las personas que empezaron el estudio con mayores volúmenes estriatales parecían beneficiarse más de AMT-130, lo que sugiere que el tratamiento temprano puede ser importante. Los criterios de elegibilidad eran muy estrictos, ya que los participantes debían estar en una fase concreta de la EH según síntomas y volúmenes cerebrales, y solo alrededor del 30% de las personas evaluadas entraron en el estudio.

Una cosa que no pudieron comparar al emparejar a personas de ENROLL-HD fue el volumen cerebral medido por resonancia magnética, porque esos datos no se recogen en ENROLL. Para ayudar a reducir este sesgo, uniQure aplicó estadísticas de emparejamiento altamente especializadas.

Cuanto más estrechamente estén emparejados los grupos de control y de participantes, más confianza podemos tener en que la progresión más lenta se debe a AMT-130, y no simplemente a que habrían progresado más lentamente de todos modos.

También informan de que han reclutado e incluido una nueva cohorte de seis participantes más en el ensayo que recibirán AMT-130.

Aunque la parte más emocionante de estos datos ya se difundió ampliamente hace unos meses, la charla de hoy aplicó nuevos métodos estadísticos para reforzarla. Con suerte, esto reforzará aún más el caso de uniQure ante la FDA para avanzar hacia una aprobación acelerada.

Vistas condensadas: nuevas perspectivas sobre el ADN, el ARN y la proteína HTT

Cliff Brangwynne – Introducción a la “separación de fases”

La siguiente charla vuelve a la investigación de laboratorio, con Cliff Brangwynne, de la Universidad de Princeton. No es una “persona de EH”, así que escuchar su perspectiva desde fuera del campo puede ayudar a los investigadores de EH a pensar en su propio trabajo de otra manera. ¡Siempre es genial que se incorpore gente nueva al campo!

Según Cliff, su trabajo estudia “la física de los materiales blandos”: geles, espumas, emulsiones, y señala que nuestros cuerpos se parecen sobre todo a estas estructuras “blandas”.

Habla de las células como máquinas, con la salvedad de que la estructura de las cosas dentro de las células es muy dinámica, y la mayoría de las proteínas tienen regiones con mucho desorden; aunque podríamos pensar en ellas como bien engrasadas, según Cliff las cosas pueden volverse caóticas.

Las células están formadas por muchas partes más pequeñas, llamadas “orgánulos”. Los orgánulos son pequeños compartimentos especializados dentro de las células que realizan funciones específicas, desde almacenar material genético (el núcleo) hasta descomponer partes de proteínas innecesarias (el lisosoma).

Muchos orgánulos, como las mitocondrias (la central energética de la célula), están separados del resto de la célula por una membrana. Pero cada vez está más claro que las células pueden usar “la física de los materiales blandos” para compartimentar orgánulos y mantenerlos organizados.

Al principio de su carrera, Cliff estudiaba diminutos gusanos de laboratorio, llamados C. elegans, que contienen estas estructuras no delimitadas (sin membrana) llamadas “gránulos P”. Con el tiempo acaban en un solo extremo del gusano. Demostró que son similares a un líquido y se comportan un poco como lo que hay dentro de una lámpara de lava. Muy de física con estética de dormitorio universitario.

Esta “separación de fases líquido-líquido” y cómo ocurre en células vivas es el foco principal del laboratorio de Cliff. Han trabajado mucho en ello tanto en tubos como en células vivas. Es relevante para la EH porque estos materiales tipo líquido se han implicado en enfermedades que presentan agregados proteicos.

Si pudiéramos controlar en cierta medida los estados líquidos que adopta la huntingtina, estabilizándola o modificándola, eso podría cambiar la toxicidad de la proteína y podría representar una nueva vía terapéutica, como ya ocurre en otras enfermedades, como el cáncer.

Hay algunas pruebas que sugieren que la huntingtina transita entre estados tipo líquido y tipo sólido, y existe mucho debate sobre qué formas de huntingtina son más tóxicas. Cliff utiliza microscopios y láseres especiales para visualizar la formación de estructuras proteicas y preguntar cómo se condensan y se mueven. ¡Con esta tecnología incluso puede dibujar corazones y caritas sonrientes en las células!

Este trabajo también se aplica a la EH porque las transiciones de fase desempeñan un papel en la reparación del daño del ADN, que ha surgido como un posible impulsor de la enfermedad. El estado de estas proteínas de reparación podría afectar a la expansión de las repeticiones CAG (inestabilidad somática), que actualmente es un gran foco del desarrollo de fármacos.

Rachel Harding – Efecto de PolyQ en la separación de fases

¡La propia Rachel Harding de HDBuzz dejó boquiabierto al público en la Conferencia de Terapias para la Enfermedad de Huntington 2026 en Palm Springs, California!

¡A continuación, la propia Rachel Harding de HDBuzz! Cuando no está “Buzzing”, Rachel estudia cómo la expansión relacionada con la EH de la proteína huntingtina afecta a su estructura 3D y a su función.

Su laboratorio produce proteína huntingtina completa, de alta calidad, con distintas longitudes de polyQ (el equivalente proteico de los CAG) que se puede estudiar en tubos de ensayo; nada fácil tratándose de una proteína tan enorme, una de las más grandes de nuestro cuerpo.

La huntingtina casi siempre se encuentra “asociada” a una proteína llamada HAP40. Ambas proteínas son muy estables cuando se estudian en tubos (fuera de una célula o de un organismo). En esas condiciones, la huntingtina no “agrega” como vemos en el tejido cerebral real cuando está unida a su mejor amiga HAP40.

Independientemente de lo larga que sea la sección polyQ, la estabilidad y la estructura de la huntingtina se mantienen bastante similares. Esto es un gran enigma, porque sabemos que los síntomas de la EH en personas y animales surgen por la expansión de la huntingtina.

Algunos experimentos de su laboratorio han mostrado que la huntingtina tiene esas propiedades de “lámpara de lava”, en las que se vuelve flotante y grumosa, y que podría estar uniéndose al ADN y al ARN.

Después se preguntaron qué podría significar esto en las células, y encontraron que la huntingtina se une a una molécula especial de ARN llamada NEAT1 en un tipo de “orgánulo condensado” del que Cliff habló en la charla anterior.

Pero ¿la huntingtina realmente se separa en distintas “fases” de líquidos? Rachel lo compara con lo que pasa cuando haces una vinagreta de aceite y vinagre: puedes mezclarla, pero al final se separa en sus componentes. Pueden medirlo por lo turbia que se vuelve la solución.

Parece que la huntingtina sí se separa en gotitas dinámicas que pueden entrar y salir de las fases de “aceite” y “vinagre” de la célula, y las propiedades de esas gotitas cambian según la longitud de la repetición polyQ.

Incluso pueden mantener las gotitas en su sitio usando lo que Rachel llamó “rayos tractores de Star Trek” para observarlas más de cerca. Cuanto más larga es la polyQ, más raras se ven las gotitas y más difícil les resulta fusionarse entre sí. La implicación es que, cuanto más larga es la polyQ, más sólidas e inflexibles se vuelven las gotitas de proteína huntingtina.

La teoría emergente de Rachel es que las gotitas de huntingtina se vuelven menos dinámicas y más sólidas con el tiempo, creando un umbral en el que las repeticiones CAG largas se vuelven más tóxicas al volverse menos dinámicas. Es difícil especular exactamente cómo, pero tiene una larga lista de preguntas para que su laboratorio las explore.

Ralf Langen – Separación de fases de fragmentos HTT1a

Después fue el turno de Ralf Langen, de la Universidad del Sur de California. Cerró esta sesión con otra charla sobre esos grumos sólidos y líquidos que vemos formar a la huntingtina.

Ralf estudia pequeños fragmentos de la proteína huntingtina y su papel en la EH. Los objetivos de su laboratorio son entender cómo estos fragmentos proteicos forman grumos (agregados) y diseñar fármacos que puedan unirse a ellos y cambiar su comportamiento, para tratar la EH.

La huntingtina puede adoptar muchas formas, desde monómeros (una proteína), hasta oligómeros (unas pocas proteínas que empiezan a formar una estructura mayor), hasta fibrillas y haces (muchas proteínas huntingtina apiladas en una estructura ordenada). Los investigadores creen que estas formas distintas podrían diferir en su toxicidad para las células cerebrales.

Mientras Rachel habló de la huntingtina completa entrando y saliendo de los estados de aceite y vinagre, Ralf informa de que su laboratorio también puede ver que esto ocurre con solo el pequeño fragmento de huntingtina que contiene la expansión polyQ (el equivalente proteico de los CAG).

Los experimentos de Ralf muestran que cuando los fragmentos de huntingtina forman “condensados” (empiezan a formar esas gotitas que describió Rachel), esto puede actuar como una semilla para transiciones rápidas hacia estructuras más estables que algunos investigadores creen que pueden ser más tóxicas.

Compartió valientemente lo que los científicos llaman “datos negativos”, es decir, que algunos de los experimentos que diseñaron no funcionaron, pero sirvieron para orientar los siguientes, así que aun así aportan información muy valiosa.

Los experimentos en los que observan estos condensados al microscopio les permitieron visualizar la transición ultrarrápida de la huntingtina, de estar flotando difusa por la célula a formar grandes grumos estables. ¡Y ocurre rápido! En unos 10 minutos.

Para profundizar más en la separación de fases (ese fenómeno de aceite y vinagre) y entender dónde acaban las distintas formas de huntingtina, el equipo de Ralf hizo experimentos ingeniosos usando una proteína de otra enfermedad (TDP-43) que desempeña un papel en la ELA. Parece que TDP-43 también forma condensados.

Otros grupos también han investigado el papel de TDP-43 en la EH. Se ha encontrado TDP-43 en los mismos lugares que la huntingtina en cerebros humanos, así que TDP-43 podría controlar la condensación de la huntingtina.

El grupo de Ralf descubrió que, en lugar de que TDP-43 afecte a la separación de fases de la huntingtina, el pequeño fragmento de huntingtina afectaba a la separación de fases de TDP-43, así que parece haber una interacción entre estas 2 moléculas.

El laboratorio de Ralf está examinando la interacción entre la huntingtina y otras proteínas de enfermedad, así como la interacción entre distintas partes de la huntingtina, para entender mejor cómo influyen en la estructura, la estabilidad y el aspecto de las demás.

Estas interacciones podrían hacer que la huntingtina vaya a lugares y se adhiera a estructuras a las que no debería, y comprenderlas podría ayudarnos a descubrir nuevas vías terapéuticas.

Elena Cattaneo – Más allá de los CAG

Elena Cattaneo utiliza células madre para modelar la enfermedad de Huntington. Con esas células, puede usar microscopios para tomar imágenes y examinar cómo la expansión CAG afecta a su comportamiento y a su aspecto de cerca.

A continuación, Elena Cattaneo, una leyenda en el ámbito de la investigación de la EH que lleva décadas trabajando en ella. Nos hablará de uno de sus proyectos, centrado en un segmento específico de la proteína HTT.

Hay varios “dominios” en la proteína HTT, como pequeños bloques de lego que se combinan para formar toda la estructura. Elena está estudiando la pieza de lego llamada “dominio de prolina”, un tramo de letras de ADN repetidas después de la polyQ (el equivalente proteico de los CAG) que codifica prolina, un bloque de construcción de las proteínas.

Cree que este dominio de prolina, y no solo el dominio polyQ, contribuye a la enfermedad. Elena estudia ratones que difieren sutilmente en estos dominios. Sugiere que estas pequeñas variaciones contribuyen a diferencias en toxicidad: los humanos son la única especie que desarrolla EH de forma natural.

Elena se pregunta si el dominio de prolina puede contribuir al aumento de la toxicidad de HTT en humanos. Para responder a esta pregunta, está usando células madre: células que pueden inducirse a convertirse en muchos tipos celulares distintos, incluidas células cerebrales.

En estas células madre, su laboratorio construye distintas variaciones de la secuencia de ADN, como combinando los legos en distintos órdenes, y pueden añadir más o menos prolinas insertando más o menos repeticiones. Esto les permite estudiar cómo distintas secuencias podrían influir en la toxicidad de la proteína HTT.

También ha intercambiado algunas de las piezas de lego entre los códigos de ratón y humano para ver cómo difiere la toxicidad entre especies.

Sustituir el dominio de prolina humano por el de ratón reduce los efectos dañinos de la huntingtina en las células madre. Esto sugiere que hay algo específico del dominio de prolina humano que está impulsando la toxicidad en estas células.

Hizo un análisis en profundidad de los niveles de todas las proteínas diferentes que produce la célula, y el intercambio de prolina de ratón por humana también normaliza muchos de los cambios relacionados con la EH. Esto sugiere que el dominio de prolina también contribuye a efectos moleculares que influyen en la enfermedad.

Elena describe el dominio de prolina humano como un “amplificador” de las características de la EH.

La siguiente pregunta que se hizo el laboratorio de Elena fue si el dominio de prolina contribuye a la producción de un fragmento corto y tóxico de la proteína HTT, llamado HTT1a. Curiosamente, el dominio de prolina humano parece conducir a niveles aumentados del fragmento tóxico HTT1a.

Estos resultados sugieren que el dominio de prolina sí parece desempeñar un papel en la toxicidad de la proteína HTT. ¡Muy interesante! Seguir esta línea de pensamiento podría darnos otra diana en la molécula HTT para intentar reducir la toxicidad.

Elena ha hecho en el pasado trabajos muy interesantes estudiando HTT en distintas especies, ¡incluidas plantas!

Ahora está ampliando los esfuerzos de su laboratorio para entender por qué el dominio de prolina del ratón no parece contribuir al comportamiento tóxico de HTT, pero el dominio de prolina humano sí. Pequeñas diferencias entre la secuencia del ratón y la humana en el dominio de prolina del gen de la huntingtina pueden dar lugar a diferencias en su estructura de ARN y, a su vez, en interacciones con proteínas que se unen al ARN, contribuyendo potencialmente a la EH. Otros trabajos en el campo también respaldan esta teoría.

La interpretación de Elena de sus resultados y de los de otros es que el dominio de prolina humano remodela la estructura del ARN de HTT, permitiendo que partes de la molécula entren en contacto con proteínas de unión al ARN.

Las proteínas de unión al ARN pueden controlar cuánto se produce del fragmento tóxico HTT1a, así que comprender estas secuencias y estructuras y desarrollar formas de manipular sus interacciones podría representar otra vía terapéutica.

Veronica Brito – Las decoraciones químicas pueden contribuir a la toxicidad

A continuación, Veronica Brito, de la Universidad de Barcelona. Su charla se centra en la molécula mensajera de HTT, llamada ARN, y en cómo se produce, se procesa, se usa para fabricar la proteína HTT y se degrada en el “cubo de basura” de la célula.

Las moléculas de ARN pueden estar salpicadas de pequeñas decoraciones químicas que cambian cómo se comportan, dónde se localizan en la célula y con qué otras moléculas interactúan. Entender cómo cambian estas decoraciones con la enfermedad podría ayudar a descubrir nuevas vías terapéuticas.

Al equipo de Veronica le interesa una decoración llamada “m6A”. Puede afectar a diversas funciones del ARN y a cómo puede cortarse en secciones, permitiéndole desempeñar distintos trabajos dentro de la célula.

En ratones que modelan la EH, encontró que distintas moléculas mensajeras de ARN están decoradas con m6A. Curiosamente, este cambio decorativo no alteró la cantidad de mensaje genético de ARN que se produjo. Esto sugiere que estos sutiles cambios relacionados con la EH pasan desapercibidos con técnicas más habituales.

Veronica luego se centró en ver cómo el propio HTT podría estar decorado de forma diferente con m6A según la longitud de las repeticiones CAG. En comparación con ratones sanos “de tipo salvaje”, los que tienen expansiones de repeticiones CAG que modelan la EH presentan decoraciones m6A en partes específicas del mensaje de ARN de HTT.

Estas decoraciones m6A específicas de la EH en HTT parecen correlacionarse con los niveles del fragmento proteico dañino HTT1a, lo que quizá sugiere que esta decoración influye en la toxicidad.

Para probarlo, Veronica utilizó herramientas químicas para bloquear en células el proceso que añade la decoración m6A. Esto provocó un cambio en los niveles de HTT1a, lo que sugiere que la decoración m6A podría desempeñar un papel en su regulación. Bloquear la adición de m6A también pareció aumentar los niveles de la proteína HTT completa.

Sin embargo, esa herramienta química alteró m6A en todas las moléculas, no solo en HTT, así que los resultados podrían deberse a cambios en otra parte del genoma. Para aclararlo, el equipo de Veronica está diseñando ahora una forma de alterar específicamente las decoraciones m6A en HTT en ratones que modelan la EH. Entender más sobre el impacto de m6A en HTT podría ayudarnos a comprender mejor cómo se produce el fragmento tóxico HTT1a.

Sarah Tabrizi – Cartografiar HTT1a e intervenciones terapéuticas

La última ponente de la sesión de esta mañana es Sarah Tabrizi, de University College London. Sarah es una clínica-científica de primer nivel y su charla de hoy se centra en cómo nuestra comprensión del fragmento proteico HTT1a podría influir en decisiones para desarrollar nuevos fármacos para tratar la EH.

Trabajos de otros en el campo han mostrado que la cantidad de HTT1a aumenta a medida que la repetición CAG se alarga en ratones. Sarah se pregunta ahora qué ocurre en humanos, cómo podemos intervenir con medicamentos y qué hace que sean eficaces o no.

El laboratorio de Sarah ha logrado crear una serie de líneas de células madre “isogénicas”. Esto significa que las células cultivadas en placas separadas son genéticamente idénticas en todo el genoma EXCEPTO en el número de CAG del gen HTT. Este logro llevó más de 8 años: ¡un experimento duro!

Crearon células con números de CAG de 30, 47, 70, 93 y 125 (el número de CAG del donante original). También crearon números de CAG mucho más largos, incluidos 130, 140, 175, 185, 190 y 210. ¡¡Estos números más largos son importantes para investigar las consecuencias de CAG súper largos en células!!

Toda esta ciencia increíble es posible gracias a la generosa y desinteresada donación de una muestra de sangre de una persona con EH. El equipo de Sarah puede tomar las células madre producidas a partir de esta muestra y hacer que crezcan hasta convertirse en cualquier tipo celular que quieran, incluidas neuronas.

Estas líneas celulares son herramientas fantásticas para medir todo tipo de señales y características de la EH, incluyendo qué genes se activan y desactivan, la expansión somática del número de CAG con el tiempo y la salud y función de las neuronas de EH.

Analizaron la rapidez con la que las repeticiones CAG se expandían con el tiempo en células con distintos números iniciales de CAG. Con una longitud inicial de alrededor de 70-90 CAG, hay un aumento bastante grande en la velocidad de expansión somática.

Cuanto mayor es la longitud inicial de CAG, antes se espera que empiece a expandirse aún más (inestabilidad somática). Con 50 repeticiones, estimó que una célula tardaría unos 12 años en ganar 1 repetición CAG, pero empezando con más de 150 repeticiones, una célula podría ganar CAG adicionales en cuestión de meses.

En estas células, Sarah también ve grumos de la proteína HTT, que históricamente son difíciles de observar en células humanas cultivadas en una placa (aunque casi siempre los vemos en tejido cerebral humano y de ratón). Esto da a los investigadores una herramienta nueva y potente para estudiar grumos de proteína HTT en células humanas vivas.

Sarah colabora con una empresa llamada Takeda, aplicando fármacos para alterar los niveles y la estabilidad de HTT expandida. Estos fármacos, llamados proteínas de dedos de zinc (ZFP), pueden reducir la HTT expandida en alrededor de un 60%.

ZFP adicionales pueden reducir en ~80% los niveles de una molécula llamada MSH3, que los científicos han demostrado que contribuye a la expansión perpetua de la repetición CAG en personas con EH en algunas células con el tiempo.

En ratones de EH, están probando ambos fármacos por separado y también juntos. Menciona que es probable que los enfoques terapéuticos futuros apunten tanto a HTT expandida como a MSH3.

Tanto las ZFP dirigidas a HTT expandida como las dirigidas a MSH3 ralentizaron la expansión de la repetición CAG en ratones: ¡el fármaco dirigido a MSH3 en un 94%! Reducir la HTT expandida ralentizó la expansión en un 76%. Curiosamente, cuando se redujeron tanto HTT como MSH3, los efectos de ralentización se estabilizaron en un nivel similar al de reducir solo MSH3.

Sarah señala que algunos de sus resultados coinciden con lo que otros han encontrado en estudios de tejido cerebral humano. En ambos sistemas, las repeticiones CAG se expanden lentamente con longitudes de repetición más bajas y aumentan su velocidad a medida que crece el tamaño de CAG.

Este trabajo destaca la importancia de las donaciones de cerebro de familias con EH para el avance de la investigación sobre la EH. Es un regalo enorme que puede no ser adecuado para todo el mundo. Pero ha sido fundamental para avanzar en lo que sabemos sobre la EH.

La ventaja de tener un modelo de células en placa que imita estos datos generados en cerebros humanos es que se pueden hacer experimentos adicionales en células que no se pueden hacer en cerebros humanos, como manipulaciones genéticas y pruebas de fármacos.

Inestabilidad somática

Volvemos del almuerzo para una sesión científica que explora el fenómeno de la inestabilidad somática, con un enfoque en la maquinaria de reparación del ADN que falla y conduce a la expansión de las repeticiones CAG en las células cerebrales con el tiempo.

Sabemos, gracias a grandes estudios genéticos en humanos, que los genes implicados en la reparación del ADN influyen en la expansión de las repeticiones CAG, y esta conexión se ha mantenido en muchos modelos animales y celulares de EH.

Karen Usdin – Contracciones de repeticiones en la EH

La primera ponente de esta sesión es Karen Usdin, que dirige un laboratorio en los NIH. Su laboratorio estudia la inestabilidad somática, el fenómeno por el cual el ADN es inestable. Esto puede ocurrir en un montón de enfermedades, no solo en la EH. El laboratorio de Karen se centra en la inestabilidad en enfermedades causadas por expansiones de repeticiones.

La inestabilidad significa que el ADN no solo puede expandirse, sino también contraerse. Esto se ha observado desde hace mucho tiempo en la investigación de la EH, donde los modelos de ratón pueden presentar de repente un colapso en su número de repeticiones. Karen nos muestra cómo esta contracción repentina puede ocurrir en otras enfermedades por repeticiones, como el X frágil.

En el X frágil, estas contracciones no se deben a la maquinaria utilizada para copiar el genoma o reparar el ADN; ocurren cuando el gen que contiene esta secuencia repetida se activa, en un proceso conocido como transcripción. Karen plantea que quizá lo mismo sea cierto para la EH.

El equipo de Karen y otros también han mostrado que la contracción de repeticiones parece ocurrir más en algunos tejidos que en otros. La hipófisis, en la base del cerebro, parece tener más contracciones de repeticiones que el tejido cerebral, la piel u otros órganos.

Estas contracciones ocurren a lo largo de toda la vida de los ratones que estudian, con contracciones hipofisarias más drásticas en ratones que empiezan con repeticiones más largas. También parece haber un aumento inicial de repeticiones, seguido de contracciones más adelante.

En conjunto, esto apunta a una visión más compleja de la inestabilidad somática, con distintos tipos de cambios que ocurren en distintos tipos de ratones modelo de enfermedad, en distintos tejidos y en distintos momentos.

Su equipo ha estado explorando formas de fomentar las contracciones, lo que sería beneficioso para muchas enfermedades por repeticiones. Eliminar un gen llamado PMS2 (que se sabe que influye en cuándo empiezan los síntomas de la EH) parece promover más contracciones.

Sin embargo, Karen y su laboratorio aún están intentando precisar los detalles moleculares exactos del proceso de contracción. Parece que la inestabilidad somática implica procesos distintos (y a veces contrapuestos) en diferentes células a lo largo de distintos plazos: ¡un área emocionante pero compleja de la investigación sobre la EH!

Petr Cejka – Las moléculas de la expansión y la contracción

A continuación, Petr Cejka, del Institute for Research in Biomedicine (Suiza). En la charla de Petr aprenderemos más sobre los fundamentos moleculares detallados de la inestabilidad somática. Este trabajo es importante para precisar cómo surgen los síntomas de la EH en humanos y qué dianas abordar con nuevos fármacos.

El equipo de Petr aplica técnicas de bioquímica para estudiar máquinas celulares en un tubo de ensayo y averiguar exactamente cómo podría estar ocurriendo la inestabilidad somática en la célula. Les interesa entender cómo funcionan 2 de estas máquinas, llamadas MutSβ (beta) y MutLƔ (gamma), para “arreglar” las repeticiones CAG.

Cuando hay muchos CAG seguidos dentro de una hebra de ADN, pueden producirse bucles en los que las hebras de ADN no forman la estructura helicoidal habitual, como cuando una cremallera se descarrila. Resulta que MutSβ y MutLƔ cortan la hebra opuesta a la que forma los bucles, justo por encima del bucle.

Ciertas secuencias de ADN (combinaciones de letras) parecen influir en la ubicación del corte de ADN que inicia el proceso de reparación. El corte siempre parece producirse después de la letra A del ADN, donde hay muchas letras G o C a ambos lados.

Estas máquinas funcionan mejor con bucles pequeños y desajustes menores en la formación de la hélice de ADN. Los bucles más grandes no se “limpian” tan bien por MutSβ y MutLƔ.

Es importante recordar que esto es lo que el equipo de Petr observa en un tubo de ensayo. Nos recuerda que debemos ser cautos al aplicar estos hallazgos a nuestra comprensión de la EH en humanos.

El equipo de Petr también estudió otra máquina molecular llamada FAN1. Se sabe que este gen es un “modificador genético” de la EH, porque pequeños cambios en letras de ADN en el gen FAN1 pueden influir en el momento de inicio de los síntomas de la EH.

FAN1 puede cortar el ADN en muchos lugares, pero cuando se añaden a la mezcla las proteínas reguladoras RFC y PCNA, los cortes de FAN1 se concentran en una región precisa. Los primeros datos sugieren que, después de que FAN1 trocee el ADN, otra máquina molecular llamada POLD1 (“pole-D-1”) puede rematar el bucle. Se sabe menos sobre este actor en particular, pero cuanto más aprendemos sobre las moléculas que dirigen este proceso, más dianas farmacológicas potenciales tenemos.

Richard Fishel – Observando las moléculas en acción

A continuación, antes de la pausa para el café, Richard Fishel, de Ohio State University. Su laboratorio ha desarrollado métodos para obtener imágenes de estas máquinas de reparación del ADN en tiempo real.

El laboratorio de Richard utiliza microscopios sofisticados con láseres especializados para ver moléculas una a una: un nivel de detalle increíble para entender procesos celulares complicados. Las máquinas moleculares se etiquetan cuidadosamente con marcas fluorescentes para que el equipo de Richard pueda seguir cómo se mueven estas proteínas al reparar el ADN.

El laboratorio de Fishel está usando sus herramientas especializadas para estudiar algunas de las mismas máquinas de reparación del ADN que vimos antes: MutS⍺, MutLƔ y PCNA. Pueden averiguar cuánto tiempo permanecen estas proteínas de reparación sobre el ADN, cómo se desplazan a lo largo del ADN y cómo trabajan juntas.

Las mutaciones en estas máquinas moleculares pueden impulsar algunos cánceres y causar inestabilidad en el código genético. Sin embargo, otra máquina molecular, llamada MutSβ, NO parece desempeñar un papel en el cáncer y el daño del ADN, por lo que los investigadores de EH la consideran una buena diana farmacológica para influir en la expansión somática.

Los bucles son comunes en el ADN con muchas repeticiones, como el tramo CAG del gen de la EH. Distintas máquinas de reparación molecular se deslizan a lo largo del ADN, encuentran uno de estos bucles y no pueden atravesarlo. MutSβ se queda atascada con los bucles más pequeños, mientras que las máquinas MutL solo se quedan atascadas con bucles mucho más grandes.

Después, el equipo de Richard intentó averiguar cómo afecta la distancia entre bucles al reclutamiento de estas distintas máquinas moleculares que ayudan a arreglar el ADN. Richard cree que este análisis a nivel molecular podría ayudarnos a entender por qué enfermedades como la EH tienen umbrales específicos de repeticiones.

Empresas que apuntan a la expansión somática

El siguiente bloque de charlas es de empresas que están desarrollando terapias para la EH dirigidas a la inestabilidad somática. Todas están en fase preclínica de investigación: han identificado moléculas que se prevé que marquen una diferencia en la EH, pero aún no están listas para probarlas en personas.

Andy Billinton – Aumentar los niveles de FAN1 para controlar la expansión

Nuestra primera charla de la sesión preclínica es de Andy Billinton, en representación de Harness Therapeutics. Tienen una estrategia única para abordar la inestabilidad somática: aumentar los niveles de una proteína llamada FAN1.

Oímos mucho sobre apuntar a moléculas para reducir sus niveles, pero aumentar los niveles es en realidad más complicado. Esto requiere trucos ingeniosos de descubrimiento de fármacos, la salsa secreta del enfoque de Harness.

A Harness le interesa FAN1 porque fue un hallazgo destacado en grandes estudios que analizaron toda la composición genética de personas con EH. Las personas con EH que tenían un pequeño cambio genético que causaba niveles más altos de proteína FAN1 mostraron signos y síntomas de EH más tarde de lo esperado.

FAN1 es un gen que ayuda a regular la expansión de la repetición CAG en algunas células con el tiempo. Por eso, los investigadores creen que, si podemos aumentar los niveles de FAN1, podríamos ralentizar la expansión de la repetición CAG y retrasar el inicio de los síntomas de la EH.

El método que está usando Harness aprovecha pequeños fragmentos de material genético, llamados oligonucleótidos antisentido (ASO). Sus fármacos ASO se unen a mensajes que se usan en la célula para disminuir los niveles de FAN1 (llamados microARN).

Cuando bloquean esos microARN, el mensaje de FAN1 permanece más tiempo, lo que permite que la maquinaria de la célula fabrique más proteína a partir de ese mensaje. ¡Muy ingenioso!

El aumento de FAN1 ayuda a equilibrar la reparación del ADN, estabilizando la longitud de la repetición CAG. Harness espera que esto sea útil para tratar la EH.

Harness está trabajando con células madre que se han inducido a convertirse en células cerebrales. Al aplicar su fármaco ASO, consiguen duplicar los niveles de FAN1. A su vez, esto redujo la expansión somática de CAG.

La tecnología Harness se llama MISBA, ASO bloqueador de sitios de microARN, ¡menudo trabalenguas! Se dirige al microARN que regula FAN1, manteniendo este mensaje durante más tiempo y ayudando a aumentar los niveles de la proteína FAN1.

ASO1025 parece ser la molécula más parecida a un fármaco que ha salido de la plataforma Harness hasta ahora. Puede aumentar los niveles y la actividad de FAN1 en muchos tipos diferentes de células. Esto a su vez ayuda a ralentizar la inestabilidad somática, ¡buenas noticias!

También han probado ASO1025 en «minicérebros», capas complejas de células humanas cultivadas en placas que muestran algunas de las características del cerebro humano. Estos modelos de minicérebros muestran expansión somática, igual que los cerebros de las personas con EH.

ASO1025 puede distribuirse eficazmente a través de estos minicérebros, y Harness está trabajando ahora para averiguar si está alcanzando la molécula mensajera y si es capaz de aumentar los niveles y la actividad de la proteína FAN1, ¡más actualizaciones próximamente!

En el futuro, buscarán dirigirse no solo a FAN1 sino también a MSH3; este enfoque dos en uno podría realmente ajustar la expansión somática para la EH.

Esta es una actualización emocionante de una empresa relativamente nueva en el espacio del descubrimiento de fármacos para la EH, pero todavía queda un largo camino por delante para ASO1025 antes de que pueda probarse en personas. Esperamos más actualizaciones a medida que Harness continúe con las pruebas en modelos de camino a la clínica.

Jang-Ho Cha – Reducción de MSH3 y uso de ordenadores para predecir resultados

A continuación, Jang-Ho Cha de Latus Bio. Latus también está trabajando para desarrollar nuevos tipos de terapias dirigidas a la expansión somática y, con suerte, tratar la EH.

El enfoque principal de Latus es diseñar virus inofensivos para llevar fármacos a lugares específicos del cuerpo, incluidas las estructuras cerebrales profundas afectadas en la EH. Lo otro interesante de Latus es que, aunque son una empresa joven, la mayoría de sus científicos llevan mucho tiempo en el campo de la EH.

Su enfoque es intentar reducir los niveles de MSH3. Este es un componente clave del complejo de reparación del ADN MutSꞵ del que hemos oído hablar antes en esta sesión. Se identificó en estudios genéticos como un «modificador genético» de cuándo comienzan los síntomas de la EH.

Como neurólogo clínico, Jang-Ho comparte con la audiencia que las 3 reglas para las terapias cerebrales son: ubicación, ubicación, ubicación. Llevar las terapias a la zona correcta del cerebro es fundamental. Afortunadamente, conocemos las partes del cerebro más afectadas en la EH, que es donde Latus planea administrar su fármaco.

Jang-Ho está compartiendo datos de primates no humanos tratados con su paquete de fármaco de virus inofensivo, un paso clave para muchas terapias génicas antes de las pruebas en humanos. El fármaco de Latus alcanza las áreas exactas del cerebro más vulnerables en la EH.

Otra pregunta que Latus está abordando es ¿cuánta reducción de MSH3 se necesita para marcar una diferencia en la progresión de la EH? Han desarrollado una simulación informática muy interesante basada en lo que sabemos sobre la expansión de CAG y el inicio de la enfermedad. Este modelado informático les permite predecir, dada una cierta longitud de CAG y una cantidad específica de reducción de MSH3, cuánto beneficio clínico creen que deberían esperar.

Por ejemplo, si se dirigen al 50% de las células con una reducción del 50%, con una longitud de CAG de 40, creen que podrían ver más de 50 años de beneficio. ¡Vaya! Aunque esto es solo predicción de modelado informático, ¡es muy alentador verlo!

Aunque se predice que las personas tratadas con repeticiones de CAG más altas a una edad más tardía tendrán un beneficio menos impresionante, la predicción del modelo informático que mostró Jang-Ho sugería que todos podrían beneficiarse de la reducción de MSH3.

Se demostró que los ratones tratados con su fármaco que reduce MSH3, LTS-201, tenían tasas significativamente reducidas de expansión somática, lo que sugiere que este fármaco está funcionando como esperaba el equipo de Latus. Pero los cerebros de los ratones son pequeños y mucho menos complejos que los cerebros humanos, entonces ¿qué pasa con los animales más grandes?

En primates no humanos, la administración de LTS-201 redujo MSH3 en las estructuras profundas del cerebro. Basándose en las predicciones de su simulación informática, creen que la cantidad de reducción de MSH3 que observan marcaría una diferencia significativa en la progresión de la enfermedad.

Es útil para los investigadores usar modelado informático predictivo para intentar medir ciertas métricas antes de los ensayos clínicos, como la dosis más efectiva, la longitud de repetición de CAG y la etapa de la enfermedad a la que dirigirse, y los efectos esperados. Esto se está volviendo más común antes de las pruebas en humanos.

Nandini Patel – Reducción de PMS1 con una pastilla

La charla final del Día 1 fue de Nandini Patel de Rgenta Therapeutics. Rgenta está trabajando en algunos moduladores de empalme, pero hoy se centran en su fármaco diseñado para reducir los niveles de PMS1, un modificador del inicio de los síntomas de la EH.

Los moduladores de empalme alteran la forma en que se procesan las moléculas mensajeras genéticas (llamadas ARN). Esto a su vez puede alterar los niveles de las proteínas que codifican. Normalmente se pueden tomar como una pastilla por vía oral, lo cual es un enfoque atractivo porque es mucho más fácil que la cirugía cerebral o las punciones lumbares repetidas.

A lo largo de muchas etapas de diseño químico, Rgenta ha trabajado para hacer que su fármaco sea seguro, penetre en el cerebro y sea potente, de modo que pueda usarse en dosis bajas. También se centraron en la selectividad, intentando dirigirse solo a PMS1 sin influir mucho en los niveles de otras proteínas.

Rgenta ha dedicado mucho trabajo a optimizar su candidato principal. Mientras que otros moduladores de empalme, como branaplam, no son muy específicos para HTT y cambian los niveles de muchos otros objetivos, han hecho mucho trabajo para mejorar la selectividad de su fármaco.

El modulador de empalme que Rgenta ha desarrollado se llama RGT-0474060 (¡pegadizo!). Está diseñado para reducir los niveles de PMS1, lo que se espera que ralentice la expansión somática, con suerte ralentizando a su vez el inicio de los síntomas de la EH.

Los moduladores de empalme tienden a alcanzar múltiples objetivos. Aunque PMS1 es el objetivo principal, parece que su fármaco alcanza otros 4 objetivos genéticos. Aun así, ¡una gran mejora respecto a los moduladores de empalme de primera generación (como branaplam) en el campo de la EH que alcanzaban unos 50 objetivos más!

En diferentes tipos de células cultivadas en una placa, parece que RGT-0474060 fue capaz de reducir los niveles de PMS1. En noticias aún mejores, RGT-0474060 ralentizó la expansión somática en células de EH, mientras que un compuesto de control no lo hizo, ¡hurra!

También comprobaron el comportamiento del fármaco para ver si podría funcionar potencialmente como una pastilla diaria. Todas estas comprobaciones parecieron alentadoras: el fármaco fue capaz de alcanzar su objetivo en modelos animales y llegar al cerebro, además de pasar con nota otras evaluaciones de referencia.

Rgenta se está preparando para estudios que generarán los datos necesarios para llevarlos a la clínica y están pensando en qué medirán en las personas tratadas con su fármaco para ver si es seguro y funciona como se espera. Esta es una tarea más grande de lo que parece, ¡ya que medir cambios en la inestabilidad somática en personas no es trivial!

Esto es todo para el Día 1. Mantente atento a las emocionantes actualizaciones sobre la ciencia compartida en el Día 2.