Estabilizar el tropiezo genético podría ayudar a ralentizar la enfermedad de Huntington
Utilizando la tecnología CRISPR, los científicos descubrieron genes que controlan los tropiezos genéticos C-A-G en la enfermedad de Huntington
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Un nuevo artículo dirigido por investigadores del Hospital General de Massachusetts y la Facultad de Medicina de Harvard utilizó CRISPR para determinar qué genes pueden influir en cómo la repetición genética C-A-G que causa la enfermedad de Huntington (EH) puede cambiar con el tiempo. Este emocionante estudio nos ayuda a comprender mejor cómo funciona la EH y descubre algunos objetivos potenciales para terapias que podrían ralentizar o detener la enfermedad.
Los tropiezos genéticos pueden aumentar las repeticiones C-A-G
La EH es un trastorno cerebral genético y todas las personas que la padecen tienen una expansión de las letras de ADN C-A-G en su gen de la EH, también llamado huntingtina o HTT. Con el tiempo, estas repeticiones C-A-G pueden volverse aún más largas en algunos tipos de células cerebrales. Este proceso se denomina inestabilidad somática o, más concretamente, expansión somática. Pero la expansión somática no se produce en todas las células. Este fenómeno parece ocurrir más en las neuronas espinosas medianas, el tipo de células más afectadas en la EH.
El tema de la inestabilidad somática ha sido tendencia en el campo de la EH, ya que se sugiere que es un impulsor clave de la enfermedad que puede acelerar la edad en la que aparecen los primeros síntomas. Esto está respaldado por grandes estudios genéticos en personas con EH, que sugieren que los genes responsables de la corrección del código genético pueden afectar a la inestabilidad somática.
Miles de millones de fragmentos de ADN: el rompecabezas de la vida
Cada célula del cuerpo contiene un conjunto completo de instrucciones de ADN, que actúan como un plano para fabricar todo lo que el cuerpo necesita para crecer, funcionar y mantenerse con vida. Se puede pensar en el ADN como en una escalera retorcida, y sus dos hebras son los lados de la escalera. Los peldaños de la escalera están formados por bloques de construcción, conocidos como A (adenina), T (timina), C (citosina) y G (guanina). Estos actúan como piezas de un rompecabezas que se emparejan de una forma muy específica: A siempre se empareja con T, y C siempre se empareja con G.
El ADN de cada una de nuestras células contiene miles de millones de estas letras, por lo que, como puede imaginar, a veces hay errores o desajustes en el rompecabezas del ADN que hacen que dos piezas se emparejen de forma incorrecta. Afortunadamente, nuestras células tienen sistemas de reparación que funcionan como minimaestros de rompecabezas, que escanean en busca de estos errores, eliminan la pieza incorrecta y la sustituyen por la correcta para que el rompecabezas o el ADN encajen de nuevo a la perfección.
Cuando se trata de largas repeticiones C-A-G en el gen de la huntingtina, a veces, las dos hebras de ADN pueden desplazarse o «deslizarse». Los deslizamientos de ADN en las regiones de repetición C-A-G son como abotonarse la camisa saltándose un botón, lo que provoca un bulto que interrumpe todo el patrón. Esto ocurre porque las secciones C-A-G del ADN son como piezas de rompecabezas idénticas que pueden pegarse de forma incorrecta.
“Los deslizamientos de ADN son como abotonarse la camisa saltándose un botón, lo que provoca un bulto que interrumpe todo el patrón”.
Si esto ocurre, se puede formar un bucle de CAG adicionales en una hebra de ADN. Dado que los sistemas de reparación del ADN siempre están comprobando si hay errores, cuando detectan el bucle de CAG adicionales, intentan solucionarlo. Pero en lugar de eliminar los CAG adicionales, a veces «corrigen» la hebra añadiendo más repeticiones para que todo coincida. Esto conduce a expansiones de la repetición CAG en la huntingtina.
Medir dos veces, cortar una vez: uso de CRISPR para descubrir los genes detrás de los tropiezos genéticos
En este artículo, los investigadores utilizaron CRISPR para desactivar genes específicos en un modelo de ratón de la EH. CRISPR es una poderosa herramienta que actúa como una pequeña navaja suiza molecular en la célula para cortar o editar cualquier ADN siempre que haya una señal de «localización» (o sitio PAM) cerca. Afortunadamente, estas señales de localización se encuentran casi en todas partes del genoma, por lo que los investigadores están encontrando formas geniales de usar CRISPR para editar literalmente cualquier gen de la célula.
Esta herramienta se está utilizando para corregir errores tipográficos en los genes, incluido el gen de la huntingtina en la EH. También se puede utilizar para desactivar ciertos genes, lo que reduce la cantidad de proteína que producen.
Los investigadores se centraron en los genes implicados en los sistemas de reparación del ADN de la célula, ya que estudios anteriores han sugerido que algunos de estos genes desempeñan un papel importante en el control de la estabilidad de las repeticiones C-A-G, ya sea haciéndolas más largas o más cortas.
Utilizaron CRISPR para desactivar más de 50 de estos genes en ratones con EH y luego midieron el efecto en los cambios de repetición C-A-G en el cuerpo estriado, la parte del cerebro más afectada en la EH, así como en el hígado.
Expansión y contracción: cómo los genes de reparación del ADN tocan las repeticiones CAG como un acordeón
El estudio confirmó que varios genes de la vía de reparación de errores de emparejamiento del ADN, como MSH2, MSH3 y MLH3, producen proteínas que pueden mejorar la expansión de la repetición C-A-G. Cuando estos genes se desactivaron, se produjo una menor cantidad de estas proteínas y la expansión se ralentizó significativamente. Esto enfatiza el potencial de dirigir estas proteínas como objetivos farmacológicos para la EH.
Por otro lado, la desactivación de ciertos genes, como FAN1 y PMS2, hizo que las repeticiones C-A-G se expandieran más rápidamente. Esto sugiere que el aumento de la producción de estas proteínas podría ayudar a ralentizar la expansión de C-A-G.
Curiosamente, la desactivación de los genes de reparación del ADN tuvo diferentes efectos dependiendo del tejido. Por ejemplo, algunos genes causaron una mayor expansión de la repetición C-A-G en el hígado que en el cuerpo estriado. Esto demuestra por qué es importante estudiar estos cambios en los tejidos más afectados por la enfermedad.
Este estudio muestra lo poderoso que puede ser CRISPR para probar los genes que afectan la inestabilidad de la repetición C-A-G directamente en animales vivos. Permite a los científicos estudiar docenas de genes a la vez, algo que no era posible antes.
“Los hallazgos de este estudio nos ayudan a comprender mejor qué impulsa la EH y señalan nuevos objetivos farmacológicos potenciales que podrían ralentizar la expansión de C-A-G y retrasar los síntomas”.
Aprovechamiento de las expansiones C-A-G
Los hallazgos nos ayudan a comprender mejor qué impulsa la EH y señalan nuevos objetivos farmacológicos potenciales que podrían ralentizar la expansión de C-A-G y retrasar los síntomas. De hecho, ¡hay mucha gente haciendo exactamente eso ahora mismo!
Rgenta Therapeutics y LoQus23 Therapeutics son dos empresas que están desarrollando píldoras que tienen como objetivo desactivar la producción de proteínas que hacen que la repetición C-A-G sea más larga, lo que podría ayudar a ralentizar la expansión somática en el cerebro.
Otra empresa, Latus Bio, está planeando utilizar virus inofensivos para entregar moléculas similares al ADN, conocidas como microARN, que pueden reducir los niveles de una proteína que puede aumentar la expansión somática.
Harness Therapeutics está trabajando en el desarrollo de moléculas de ADN especializadas, conocidas como oligonucleótidos antisentido u ASO, que están diseñadas para impulsar la producción de FAN1, una proteína que en realidad puede hacer que la repetición C-A-G sea más corta.
Estos enfoques de tratamiento aún se encuentran en las etapas de investigación, así que asegúrese de consultar HDBuzz para obtener actualizaciones a medida que estos programas avancen.
