Por escrito: el fármaco oral branaplam redujo la huntingtina, pero las preocupaciones de seguridad detuvieron su desarrollo

Los resultados de un ensayo clínico, llamado VIBRANT-HD, que investigaba un fármaco oral diseñado para reducir la proteína huntingtina (HTT), se han publicado en Nature Medicine. Este estudio halló que el fármaco podía reducir los niveles de HTT en personas con enfermedad de Huntington. Sin embargo, los signos de daño nervioso hicieron que el estudio se interrumpiera antes de tiempo. Aunque el ensayo clínico terminó hace ya bastante tiempo y no tuvo éxito, la publicación de los resultados de este estudio en una revista revisada por pares es un hito importante en la investigación de este fármaco. Veamos qué hemos aprendido con esta nueva publicación.

Por qué es importante reducir la HTT

La enfermedad de Huntington (EH) está causada por un cambio genético que conduce a una expansión en el gen HTT. Esto, a su vez, provoca la producción de una versión defectuosa de la proteína HTT, que también está expandida. Con el tiempo, la HTT expandida daña las células del cerebro, lo que ocasiona los síntomas de movimiento, pensamiento y estado de ánimo que caracterizan a la EH.

Una de las estrategias modificadoras de la enfermedad con más potencial para la EH es la reducción de la HTT. Al disminuir la cantidad de HTT expandida en el organismo, los científicos esperan ralentizar o incluso detener la progresión de la enfermedad. Se están probando varios enfoques, entre ellos los oligonucleótidos antisentido (como tominersen de Roche y WVE-003 de Wave), la interferencia por ARN (como AMT-130 de uniQure) y las moléculas pequeñas (como votoplam de Novartis y SKY-0515 de Skyhawk). Este estudio se centró en branaplam, un fármaco de molécula pequeña que puede tomarse por vía oral.

¿Qué es branaplam y cómo funciona?

Branaplam se desarrolló originalmente para tratar la atrofia muscular espinal (AME), una enfermedad genética infantil que también provoca degeneración de las células nerviosas. En la AME, branaplam funciona cambiando la manera en que se procesa el ARN, lo que permite a las células producir más de una proteína que falta en las personas con esta enfermedad. Los ARN son las moléculas mensajeras genéticas de la célula que transportan las instrucciones para fabricar distintas proteínas.

Los investigadores descubrieron que branaplam también afecta al procesamiento del ARN de HTT. En lugar de producir un ARN de HTT normal, el fármaco favorece la inclusión de un “pseudoexón”, una pieza adicional de código genético en la molécula de ARN de HTT que contiene señales moleculares de parada. Esto hace que el ARN se destruya antes de poder producir proteína, lo que se traduce en niveles más bajos tanto de la HTT normal como de la HTT expandida.

Tras este hallazgo, los científicos de Novartis pensaron que branaplam podría utilizarse para tratar la EH, además de la AME. Se propusieron investigarlo, primero con estudios en animales y después con un ensayo clínico.

Lo más importante es que branaplam puede tomarse por vía oral y es capaz de distribuirse por todo el organismo, además de llegar al cerebro para reducir los niveles de HTT. Fue el primer modulador del empalme (splicing) oral probado en personas con EH. Desde entonces, otras empresas han estado trabajando para impulsar sus fármacos orales reductores de HTT, como Skyhawk Therapeutics, PTC Therapeutics y Novartis.

¿Qué creían los investigadores que se necesitaba para obtener beneficio?

Basándose en la genética humana y en estudios con animales, los científicos estiman que reducir los niveles de HTT en el cerebro en torno a un 30–50% podría ralentizar la progresión de la EH, manteniendo al mismo tiempo suficiente HTT normal para una función celular saludable.

La reducción de los niveles de HTT en el cerebro se refleja en niveles más bajos de HTT en el líquido cefalorraquídeo (LCR), el líquido que baña el cerebro. Los niveles de HTT pueden medirse en el LCR durante los ensayos clínicos mediante una punción lumbar para comprobar lo bien que está funcionando el fármaco. Así es como los investigadores podían verificar si habían alcanzado la reducción del 30–50% que buscaban.

Señales de seguridad observadas en estudios con animales

Antes de probar branaplam en personas con EH, se realizaron muchos estudios de seguridad en animales. Estos sí plantearon algunas preocupaciones, y se observó que los perros y los primates no humanos (monos) mostraban signos de daño en los nervios periféricos tras recibir dosis más altas de branaplam. Este daño nervioso se midió por el aumento de los niveles de la cadena ligera de neurofilamentos (NfL), una proteína que se libera cuando las células nerviosas se lesionan.

Es importante destacar que los aumentos de NfL se produjeron antes de que el daño nervioso pudiera detectarse por otros métodos, pero descendieron de nuevo al suspender el fármaco. Por ello, el ensayo en EH incluyó una vigilancia de seguridad muy estrecha, especialmente de la NfL y de la función nerviosa.

El ensayo clínico VIBRANT-HD

El estudio VIBRANT-HD fue un ensayo de fase 2b diseñado para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y los efectos biológicos de branaplam en personas con EH. A las personas del ensayo se les administró branaplam o un placebo, pero ni los investigadores ni los participantes sabían quién había recibido qué.

Los participantes tomaban branaplam una vez a la semana. La primera dosis evaluada fue de 56 mg una vez por semana, pero el plan era aumentarla lentamente a medida que avanzaba el ensayo para encontrar la mejor dosis posible. Hubo una monitorización intensa de la toxicidad nerviosa y se utilizaron los niveles de NfL como biomarcador de seguridad de alerta temprana.

¿Qué ocurrió en el ensayo?

Solo se incluyeron 26 participantes antes de que se detuviera el ensayo. Tras surgir preocupaciones de seguridad, primero se pausó la dosificación y luego se suspendió de forma permanente. Los organismos reguladores y los comités de monitorización independientes coincidieron en que el balance beneficio–riesgo no era favorable.

Para asegurarse de que los investigadores aprendían todo lo posible de este ensayo clínico, se siguió durante un año completo a los participantes que habían recibido branaplam tras interrumpir el tratamiento, para controlar la recuperación.

¿Redujo branaplam la HTT?

Sí. A pesar de la interrupción temprana, el estudio mostró claramente que branaplam redujo los niveles de HTT en los cerebros de los participantes. Los niveles en LCR de HTT expandida disminuyeron alrededor de un 25% frente a placebo tras 17 semanas.

Esto coincidió con las predicciones de los estudios en animales y el modelado. Los análisis de sangre también confirmaron los cambios esperados en el procesamiento del ARN de HTT. Fue una importante prueba de concepto que ha allanado el camino para ensayos clínicos posteriores: un fármaco oral puede reducir la HTT en personas con EH mediante el mecanismo que los científicos habían descrito.

¿Cuáles fueron los problemas de seguridad?

Aumento de la cadena ligera de neurofilamentos (NfL)

Aproximadamente tres cuartas partes de las personas que tomaron branaplam mostraron aumentos de NfL. A las 9 semanas, los niveles de NfL habían aumentado más de un 70% de media. En cambio, no se observaron aumentos de NfL en el grupo placebo, lo que sugiere que branaplam estaba causando el incremento. La buena noticia es que, tras dejar de tomar el fármaco, los niveles de NfL volvieron hacia la normalidad en el grupo no placebo.

Signos de neuropatía periférica

La mayoría de las personas que tomaron branaplam mostraron signos o síntomas que sugerían daño en los nervios periféricos, incluidos cambios en las pruebas de conducción nerviosa; reducción de reflejos o de la sensibilidad en la exploración neurológica; u hormigueo, entumecimiento u otros síntomas relacionados con los nervios. De forma alentadora, en muchos participantes los síntomas fueron parcial o totalmente reversibles tras suspender el tratamiento. Esto también coincidió con lo observado en estudios con animales.

Cambios en las neuroimágenes

Las resonancias magnéticas mostraron un aumento temporal del tamaño de los ventrículos laterales (espacios normales llenos de líquido en el cerebro que almacenan y hacen circular el LCR) en personas que tomaban branaplam. Este efecto apareció pronto, se revirtió parcialmente tras suspender el fármaco y no se asoció con un empeoramiento de los síntomas ni con pérdida de tejido cerebral. Se han observado cambios similares con otros enfoques de reducción de HTT, y la causa exacta sigue sin estar clara.

¿Por qué no usar simplemente una dosis más baja?

Los investigadores utilizaron modelos informáticos detallados que combinaban datos de animales y de humanos para plantear una pregunta importante: ¿podría una dosis más baja o menos frecuente ser más segura y aun así reducir la HTT lo suficiente como para ayudar a las personas con EH?

La respuesta fue no. Se predijo que las dosis más bajas serían más seguras, pero no reducirían la HTT expandida en el ~30% que se cree necesario para obtener un beneficio clínico. Este modelado desempeñó un papel clave en la decisión de poner fin al desarrollo de branaplam para la EH.

¿Qué significa esto para la comunidad EH?

Aunque es decepcionante, este estudio aporta varias lecciones importantes:

Primero, que reducir la HTT con fármacos orales es posible. Esta fue la primera demostración clara de que una pastilla puede reducir la HTT en personas con EH. ¡Una victoria importante cuando las alternativas son inyecciones espinales y cirugía cerebral!

Segundo, sentó las bases para iteraciones de fármacos orales reductores de HTT más potentes que puedan administrarse a dosis más bajas. Estos moduladores del empalme de 2.ª generación están avanzando ahora en la clínica, impulsados por Skyhawk Therapeutics y Novartis.

Tercero, que el enfoque de monitorización de seguridad funcionó según lo previsto. El diseño del ensayo detectó con éxito señales de alerta temprana antes de que se produjera un daño irreversible.

Cuarto, que la NfL es un potente biomarcador de seguridad, ya que los niveles aumentaron antes de que hubiera un daño nervioso evidente, ayudando a los investigadores a actuar rápidamente.

Por último, que los efectos fuera de diana de los moduladores del empalme siguen siendo un desafío. Se piensa que los problemas nerviosos observados con branaplam se deben a efectos no deseados sobre el empalme del ARN, y no a la propia reducción de HTT. Esto subraya la necesidad de fármacos más selectivos.

En resumen

Branaplam demostró que reducir la HTT con un fármaco oral es científicamente viable, pero las preocupaciones de seguridad, especialmente el daño nervioso, aunque reversible, hicieron que este fármaco en concreto no pudiera continuar. El conocimiento obtenido con VIBRANT-HD ha ayudado a guiar el diseño de terapias reductoras de HTT que esperamos que resulten más seguras y precisas. Aunque fue un resultado decepcionante, la investigación continúa y cada estudio, tenga éxito o no, hace avanzar el campo de la EH.

Por encima de todo, reconocemos y agradecemos sinceramente a las personas con EH y a sus familias que participaron en el ensayo VIBRANT-HD. Al ofrecerse voluntariamente para este estudio, los participantes aportaron un conocimiento de valor incalculable a la comunidad de la EH. Aunque branaplam no pudo seguir adelante, las conclusiones obtenidas no existirían sin su generosidad, valentía y compromiso con el avance de la investigación para las generaciones futuras.

Resumen:

• Branaplam es un fármaco oral diseñado para reducir la HTT cambiando cómo se empalma el ARN de HTT, haciendo que el mensaje se destruya antes de que se produzca la proteína.
• En el ensayo clínico VIBRANT-HD, branaplam semanal redujo los niveles de HTT expandida en el LCR en ~25% en comparación con placebo.
• Esta es la primera demostración clara de que un fármaco oral puede reducir la HTT en personas con EH.
• Sin embargo, las preocupaciones de seguridad surgieron pronto, en particular signos de daño en los nervios periféricos en muchos participantes que recibían el fármaco.
• Estas señales de seguridad se detectaron utilizando la NfL, un biomarcador en sangre y LCR que aumenta cuando se lesionan las células nerviosas.
• La mayoría de los cambios relacionados con los nervios fueron parcial o totalmente reversibles tras suspender el tratamiento, pero el balance global beneficio–riesgo no fue favorable.
• El modelado informático mostró que dosis más bajas de branaplam probablemente serían más seguras, pero no reducirían la HTT lo suficiente como para proporcionar un beneficio clínico.
• Como resultado, el ensayo se detuvo antes de tiempo y se ha interrumpido el desarrollo de branaplam para la EH.
• Aunque es decepcionante, el estudio muestra que la reducción oral de HTT es posible y destaca la importancia de una monitorización de seguridad temprana y robusta en los ensayos de EH.