Premio HDBuzz 2025: Cuando se rompe el equipo de reparación: Cómo la huntingtina expandida interrumpe la reparación del ADN

Todas las células de nuestro cuerpo reparan constantemente los daños en el ADN que se producen a lo largo de nuestra vida. Al igual que una ciudad envía equipos para reparar carreteras y líneas eléctricas, nuestras células dependen de proteínas especializadas para mantener nuestro código genético en buen estado.

La proteína huntingtina (HTT) ha sido un poco un misterio en lo que se refiere a averiguar con precisión las muchas funciones en las que participa. Sin embargo, ha habido algunas pistas sobre su relación con la reparación del ADN. En este estudio del grupo del Dr. Guo Min-Li, los investigadores se basaron en estas pistas para descubrir más detalles sobre la HTT: averiguar su participación en el equipo de reparación del ADN de la célula y cómo este equipo se desintegra cuando la HTT se expande en la enfermedad de Huntington (EH). El resultado es un daño incontrolado del ADN, la activación de las alarmas inmunitarias internas de la célula y, en última instancia, la muerte celular, lo que sugiere que la HTT es un agente clave en la reparación del ADN. Entremos en el estudio.

Trabajadores de la célula, ¡uníos!

La EH está causada por una expansión del código del ADN en un tramo repetido de letras C-A-G del gen HTT. La expansión modifica la proteína HTT, produciendo una versión tóxica más larga conocida como HTT expandida.

Aunque los científicos saben desde hace tiempo que la versión ampliada es perjudicial, los investigadores todavía están descubriendo exactamente cómo la ampliación altera las múltiples funciones de la HTT en el funcionamiento celular y qué ocurre cuando esas funciones no se cumplen.

La repetición expandida no es estable, y puede crecer más en determinados tipos de células, sobre todo en el cerebro, mediante un proceso denominado expansión somática. Esto significa que en estas células también se fabrican versiones aún más expandidas de la proteína HTT.

Los científicos se han centrado en el daño del ADN y en cómo funciona su reparación en las personas con EH. Una de las formas en que puede dañarse el ADN es la llamada rotura de doble cadena, un daño grave en el que se cortan las dos cadenas de ADN, como cuando la caída de un árbol se lleva por delante una línea eléctrica o bloquea una carretera. Para reparar estas roturas, la célula recluta proteínas reparadoras del ADN. Para reparar estas roturas, el equipo de proteínas colabora, y cada proteína tiene tareas y responsabilidades específicas. En este estudio, los investigadores se centraron en 3 miembros de este equipo de reparación del ADN en la EH:

EXO1- una proteína que recorta los extremos rotos del ADN para dejarlos listos para su reparación. Piensa en ella como en el entusiasmado novato con un martillo neumático o un hacha, genial para dar forma al lugar para una reparación adecuada, pero necesitado de orientación para evitar cortar en exceso.

MLH1- trabaja junto con su compañero PMS2 para ayudar a coordinar la reparación del ADN y frenar el recorte de ADN realizado por EXO1. MLH1 es como un miembro experimentado de la tripulación que mantiene a raya al novato y se asegura de que el proyecto de reparación sigue su curso.

HTT : ¡el gran jefe en persona! Según este estudio, HTT se encuentra en el lugar de reparación del ADN. Mantiene a todo el equipo funcionando sin problemas dando órdenes e interactuando directamente con EXO1 para mantener su actividad bajo control. HTT también se pone en contacto con MLH1 para que el equipo pueda terminar el trabajo correctamente.

Cuando el equipo de reparación se desmorona

Entonces, ¿qué ocurre cuando la HTT se expande en la EH? En una célula sana, la HTT es como el gran jefe en un lugar de reparación ocupado, manteniendo al equipo de reparación del ADN trabajando en armonía. Para investigar cómo cambia esto en la EH, los investigadores utilizaron la «co-inmunoprecipitación», una forma elegante de decir que sacaron la HTT de las células para ver qué otras proteínas la acompañaban. En las células humanas y de ratón sin la expansión de la EH, EXO1 y MLH1 se encontraron junto con HTT, lo que indica un equipo muy unido que trabaja conjuntamente.

Sin embargo, cuando examinaron células cerebrales de ratón, así como células humanas con la expansión de la EH, el equipo de reparación no aparecía por ninguna parte cerca de la HTT expandida. En estas células, la HTT expandida parece ser una holgazana e ignora las responsabilidades de mantener bajo control a EXO1 ni entra en contacto con MLH1, lo que hace que toda la tripulación de reparación se colapse.

Sin el jefe al mando, EXO1 recorta los extremos del ADN con demasiada agresividad, dejando el lugar de reparación en mal estado. Los investigadores descubrieron que MLH1 se retira, un poco como si abandonara el trabajo, debilitando aún más toda la operación de reparación. En los modelos celulares humanos y de ratón evaluados por los investigadores, este doble golpe dejó extremos de ADN rotos marcados por un marcador de daño del ADN llamado γ-H2AX y un montón de «restos» de ADN esparcidos por el lugar de trabajo.

Ouch, que cGASTA

Para una célula, los «restos» sueltos de ADN son como encontrar material sospechoso tirado en medio de la ciudad; activan las alarmas del sistema inmunitario. Como el HTT expandido es incapaz de coordinar al equipo de reparación y la célula está llena de fragmentos de ADN rotos, se activa la vía de señalización cGAS-STING. Esta vía es un sistema de respuesta incorporado que normalmente detecta ADN extraño, como el procedente de virus o bacterias. Cuando se activa, lanza una respuesta inflamatoria contra estos «invasores». En la EH, la célula confunde los restos de ADN como extraños y la respuesta inducida por cGAS-STING desencadena la destrucción y muerte de la célula.

Los investigadores lo probaron en varios modelos. Utilizaron células de ratón en un plato diseñado con la expansión de la EH, células humanas de pacientes con EH y células similares a neuronas de ratón. En todos los casos, las células con HTT expandida tenían mayores niveles de «restos» de ADN y, por tanto, de activación de la vía cGAS-STING, lo que provocaba la muerte celular. Cuando eliminaron cGAS o STING de la célula, ¡las alarmas se callaron, la inflamación disminuyó y la supervivencia celular mejoró! Se produjeron observaciones similares cuando se eliminó EXO1, con la ventaja añadida de menos «restos» de ADN.

Estos hallazgos demuestran que la HTT expandida es incapaz de coordinar EXO1 y MLH1. Este fallo no sólo deja sin reparar el daño en el ADN, sino que también desencadena activamente la vía cGAS-STING, que puede provocar la muerte celular.

Cabos sueltos en el lugar de reparación para HTT

Entonces, ¿dónde nos deja esto y qué significan estos hallazgos para el trabajo futuro? Este estudio ofrece una nueva explicación de cómo la HTT expandida contribuye a dañar las células en la EH. La HTT expandida no realiza un trabajo crítico en la reparación del ADN, pero aún queda mucho por saber. Aunque la HTT expandida desorganiza el equipo de reparación del ADN en las roturas de ADN de doble cadena, aún no sabemos si este problema puede alimentar la expansión somática, un proceso que se cree que impulsa la progresión de la EH, ni cómo lo hace.

Otra cuestión abierta es cuándo se produce este fallo en la reparación del ADN. ¿El fallo de la HTT expandida en la coordinación de la reparación se produce desde el nacimiento, añadiendo lentamente estrés a las células de las personas con EH, o surge repentinamente tras una determinada fase de la enfermedad o desencadenante? Aún no sabemos si esta alteración debida a la HTT expandida es un proceso gradual o que se acelera en momentos concretos de la EH.

Desde un punto de vista terapéutico, los hallazgos abren algunas preguntas y posibilidades intrigantes. ¿Podría la activación de la vía cGAS-STING ayudar a prevenir la activación inmunitaria perjudicial y la muerte celular en la EH? Además, ¿qué significan estos hallazgos para los enfoques de reducción de HTT que se están probando actualmente en la clínica?

El reto que tenemos por delante es frenar el daño causado por la HTT expandida, preservando al mismo tiempo las funciones esenciales de la proteína HTT normal. Al descubrir un posible papel de la HTT en la reparación del ADN, este estudio subraya lo fundamental que es desentrañar la biología básica de la HTT. Cada nuevo conocimiento sienta las bases que, en última instancia, allanarán el camino para posibles terapias capaces de cambiar el curso de la EH.

TL;DR: Las principales conclusiones

• El problema: En la EH, la proteína HTT expandida pierde algunas de sus funciones normales. Una función recientemente identificada de la HTT es supervisar la reparación del ADN y mantener a las proteínas reparadoras del ADN trabajando juntas para arreglar las roturas del ADN de forma segura. Sin HTT y su supervisión, la reparación del ADN va mal.
• La idea: El HTT expandido no puede mantener bajo control a EXO1 ni estabilizar a MLH1, lo que conduce a un recorte excesivo de los extremos del ADN durante la reparación del ADN y a la ruptura de la coordinación de la reparación. Esto crea fragmentos de ADN extraviados o «restos» en la célula, que ésta confunde con una infección. Estos «restos» de ADN desencadenan la vía inmunitaria cGAS-STING, provocando una inflamación perjudicial y la muerte celular.
• El avance: Los investigadores demostraron que la HTT interviene directamente en una vía concreta de reparación de daños en el ADN denominada reparación de roturas de doble cadena, al interactuar con MLH1 y EXO1.
• En el laboratorio: Esta cadena de acontecimientos se observó en múltiples sistemas, incluidas líneas celulares de ratón y humanas, así como células similares a neuronas de ratón. En todos los casos, la mHTT provocó un mayor daño en el ADN, más «restos» de ADN y una activación inmunitaria más fuerte.
• Apagándolo: Desactivar cGAS, STING o EXO1 redujo los fragmentos de ADN, calmó la respuesta inmunitaria y mejoró la supervivencia celular.
• Por qué es importante: Este trabajo relaciona la reparación defectuosa del ADN con la activación inmunitaria en la EH y señala la implicación crítica de la HTT en la reparación del ADN. Las terapias que disminuyen la HTT deben encontrar el punto óptimo de equilibrio entre la preservación de la función y el beneficio terapéutico.

Más información:

«La proteína huntingtina mutante induce la degradación de MLH1, la hiperexcisión del ADN y la apoptosis dependiente de cGAS-STING»,(acceso abierto).

Conoce al ganador del Concurso de Escritura HDBuzz 2025

Mustafa Mehkary es doctorando en la Universidad de Toronto y estudia la biología de la enfermedad de Huntington, centrándose en la reparación del ADN y la expansión somática para obtener beneficios terapéuticos. Mustafa también es el fundador de la Sociedad de la Enfermedad de Huntington de Pakistán, que trabaja para proporcionar apoyo y recursos a las familias con EH en Pakistán.

Este año, el Premio HDBuzz llega de la mano de la Fundación de Enfermedades Hereditarias (HDF), que patrocina el concurso de este año.