¿Qué tamaño tiene el iceberg de la enfermedad de Huntington?

La enfermedad de Huntington (EH) está causada por la repetición de letras C-A-G de código genético demasiado largas. Todas las personas que desarrollan la EH nacen con 36 o más repeticiones CAG, pero no a todas las personas con 36 o más repeticiones CAG se les diagnostica realmente la EH. Esto se debe a que, o bien aún no tienen edad suficiente para presentar síntomas, o bien tienen síntomas pero no han recibido un diagnóstico correcto por parte de un médico. Por eso, los modelos matemáticos de cuántas personas tienen EH no coinciden con cuántas personas han sido sometidas a pruebas predictivas o diagnosticadas en la clínica. Los investigadores han intentado una nueva forma de calcular cuántas personas tienen EH pero no están diagnosticadas.

Tres letras repetidas – y 36 o más causan EH

Las letras repetidas C-A-G del gen de la huntingtina que causan la EH son como tres letras repetidas en una página concreta de un libro. Las personas que desarrollan la EH nacen con 36 o más repeticiones CAG, una detrás de otra, así: …CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG … (Por cierto, son 40 CAG).

La causa genética de la EH significa que todas las personas que desarrollan la enfermedad tienen una región idéntica y fácilmente identificable en su código genético que puede utilizarse para pruebas diagnósticas o predictivas. Cuando un médico sospecha que alguien tiene EH, basándose en sus síntomas, solicitará una prueba que cuente el número de repeticiones CAG que tiene una persona. Si el resultado de la prueba es 36 o más repeticiones CAG en el gen de la huntingtina, se diagnostica formalmente la EH a esa persona. Contando a todas estas personas con diagnóstico formal de EH es como medimos la prevalencia de la EH.

Sin embargo, no todas las personas que tienen 36 o más repeticiones son diagnosticadas de EH. Por un lado, alguien puede decidir hacerse la prueba de forma predictiva, porque puede haber heredado 36 o más repeticiones, pero aún no tiene edad suficiente para tener síntomas de EH. A alguien así, que recibe un resultado de 36 o más repeticiones CAG, pero que aún no tiene síntomas de EH, se le suele llamar gen-positivo. No se cuentan en la prevalencia, porque todavía no tienen síntomas de EH.

Pero también hay personas que tienen 36 o más repeticiones CAG y síntomas de EH que no se han hecho la prueba. Esto puede deberse a que no tienen un acceso adecuado a la asistencia sanitaria, al estigma social negativo de la EH o a cuestiones relacionadas con el seguro. O tal vez ni siquiera han sospechado nunca que puedan tener EH. Esto puede deberse a que o bien no conocen sus antecedentes familiares de EH o bien son la primera persona de su familia que desarrolla la enfermedad. Esto nos lleva a preguntarnos: ¿cuántas personas con 36 o más repeticiones CAG tienen síntomas de EH pero no se cuentan en la prevalencia? ¿datos para HD?

Encontrar a todas las personas con 36 o más repeticiones CAG: ¿qué tamaño tiene el iceberg?

Averiguar cuántas personas tienen 36 o más repeticiones CAG, pero nunca acuden al médico, es un poco como un iceberg. Hay una parte visible por encima del agua y una parte desconocida oculta fuera de la vista. La parte visible del iceberg es como las personas que obtienen un resultado positivo en la prueba de 36 o más repeticiones CAG: podemos verlas y contarlas.

El tamaño del iceberg bajo el agua son las muchas personas que tienen 36 o más repeticiones CAG pero a las que nunca se les hacen pruebas. La mayoría de estas personas de la parte oculta del iceberg son demasiado jóvenes para tener síntomas de EH, aunque tengan 36 o más repeticiones CAG. Pero al menos parte de la parte oculta del iceberg son personas con síntomas de EH a las que nunca se les hacen pruebas ni se les diagnostica.

Los investigadores de la EH han intentado averiguar cuántas personas tienen 36 o más repeticiones CAG, pero nunca se les hacen pruebas, y se están acercando a una respuesta. Algunos científicos han analizado anónimamente a miles de personas del público en general para determinar cuántas tienen 36 o más repeticiones CAG en su gen de la huntingtina. Los investigadores que disponen de tecnología más moderna y mayores reservas de ADN han afinado aún más estas cifras. El consenso es que aproximadamente 1 de cada 400 personas tiene 36 o más repeticiones CAG en Europa y Norteamérica, donde la EH es más frecuente.

¿Cuántas personas tienen EH pero nunca se someten a la prueba?

Vale, entonces 1 de cada 400 personas tiene 36 o más repeticiones CAG. Pero recuerda que algunas de estas personas son demasiado jóvenes para desarrollar síntomas de EH. ¿Cuántas personas con 36 o más repeticiones CAG tienen realmente síntomas de EH, pero no han sido examinadas ni diagnosticadas?

Esta pregunta ha sido sorprendentemente difícil de responder, porque no sabemos cuántas personas de esa parte sumergida del iceberg tienen realmente síntomas de EH. Sólo podemos contar las personas con síntomas de EH en la parte visible del iceberg, que se someten a pruebas y son diagnosticadas en la consulta de un médico.

Algunos investigadores piensan que una gran parte de las personas de la parte oculta del iceberg no tienen la EH y nunca la padecerán. ¡Un pensamiento tentador para las familias con EH! Pero, ¿por qué piensan esto? Porque 1 de cada 400 es ya mucha más gente de la que se somete a pruebas diagnósticas.

La prevalencia de la EH -es decir, las personas con EH en la parte visible del iceberg- es de aproximadamente 1 entre 8000. Éste es el número de personas a las que un médico diagnostica realmente la EH, que es mucho menor (¡aproximadamente una décima parte!) que el número de todas las personas que tienen 36 o más CAG (1 de cada 400). Incluso después de tener en cuenta a las personas que son gen-positivo y demasiado jóvenes para tener síntomas, eso dejaría un enorme número de casos desconocidos de EH, lo que algunos investigadores piensan que no tiene sentido. Otros investigadores piensan que la mayoría de las personas con 36 o más CAG acabarán desarrollando síntomas de EH si viven lo suficiente, pero que simplemente no se les están haciendo las pruebas ni se les está diagnosticando adecuadamente. Pueden tener síntomas que simplemente no se detectan como EH, especialmente si son muy mayores. Este concepto de personas que tienen síntomas de EH pero no son diagnosticadas se denomina infradetección. Literalmente significa que algunas personas con EH están infravaloradas respecto a la prevalencia.

Utilizando matemáticas inteligentes para abordar el problema

Un conocido grupo de investigación del Hospital General de Massachusetts ha abordado recientemente esta cuestión, utilizando un nuevo enfoque matemático para explorar la infracerteza. Empezaron con la pregunta anterior: ¿cuántas personas tienen EH pero no están diagnosticadas?

Para calcular cuántas personas tienen 36 o más CAG y podrían tener síntomas de EH, los investigadores utilizaron una característica interesante de las repeticiones CAG en las personas: hay cada vez menos de cada CAG a medida que se hacen más y más largos. 17 es el número más común de repeticiones CAG en las personas, pero hay menos personas con 18 repeticiones CAG, aún menos con 19 repeticiones CAG, y cada vez menos hasta llegar a 36 repeticiones CAG.

Esto es parte de por qué la EH es una enfermedad relativamente rara: porque las repeticiones de 36 o más CAG son en realidad bastante infrecuentes entre la gente en general. El Dr. Jong-Min Lee y su equipo utilizaron esta observación para calcular cuántas repeticiones CAG con 36 o más debería haber entre millones de personas.

Más de lo esperado, pero sigue siendo sólo una estimación

Los investigadores calcularon que aproximadamente 1 de cada 325 personas tiene 36 o más repeticiones CAG. Eso es un poco más de lo indicado en los estudios anónimos mencionados anteriormente. Pero es importante tener en cuenta que se trata de una cifra simulada, y no analizada directamente en personas, por lo que no sabemos si es más exacta que la de 1 de cada 400.

A continuación, los investigadores hicieron otros cálculos para simular las edades de las personas, estimar cuántas personas deberían haber desarrollado síntomas de EH y también estimar cuántas habrían muerto de EH o por otras causas. Esta compleja matemática es necesaria dado que las personas desarrollan la EH a edades diferentes y también fallecen a edades diferentes. Aplicaron estos cálculos al número total de personas con 36 o más repeticiones CAG y – ¡Voilà! Este cálculo dio como resultado una estimación del número de personas con 36 o más CAG que realmente tienen síntomas de EH. Por último, los investigadores compararon esta estimación de cuántas personas tienen EH con la prevalencia publicada de la EH, o cuántas personas se han contabilizado formalmente a partir de un diagnóstico clínico. Sorprendentemente, estiman que sólo alrededor del 50% de las personas con síntomas de EH podrían estar contabilizadas en la prevalencia.

¿Y el resto?

¿Por qué puede que la mitad de las personas que se estima que tienen EH no estén diagnosticadas y contabilizadas adecuadamente? Hay muchas explicaciones posibles. Una explicación es que algunas personas tienen síntomas pero no los reconocen, o no buscan hacerse la prueba. Otra es que algunas personas tienen síntomas sutiles más tarde en la vida que simplemente se confunden con la vejez. O quizá las repeticiones CAG entre 36 y 39 -repeticiones que se encuentran en una zona gris conocida como penetrancia reducida- no producen síntomas de EH con tanta frecuencia como pensábamos. Las repeticiones CAG entre 36 y 39 se encuentran en la población general, pero no son tan frecuentes en las personas diagnosticadas de EH. Todavía no sabemos con qué frecuencia estas repeticiones CAG entre 36 y 39 pueden provocar síntomas de EH.

Pero puedes estar seguro de que investigadores como éstos están trabajando duro para averiguar cuántas personas tienen EH y cómo encontrarlas. Conocer mejor cuántas personas tienen el gen de la EH, pero no desarrollan síntomas de la enfermedad, o lo hacen muy tarde en sus vidas, podría ayudar a los científicos a prolongar la duración de la salud y/o de la vida de las personas con EH y a desarrollar futuros tratamientos.

Resumen

• La EH está causada por 36+ repeticiones CAG en el gen de la huntingtina, pero no todas las personas con esta expansión son diagnosticadas.
• Las estimaciones de prevalencia no coinciden con la realidad porque muchas personas con el gen no se someten a las pruebas ni son diagnosticadas.
• Los estudios de población sugieren que ~1 de cada 400 (y posiblemente hasta 1 de cada 325) personas en Europa/Norteamérica son portadoras de 36+ repeticiones, mucho más que ~1 de cada 8.000 diagnosticadas clínicamente.
• Este desajuste plantea dos posibilidades: o bien muchos portadores nunca desarrollan la EH, o bien muchas personas con síntomas permanecen sin diagnosticar (infradetección).
• Un nuevo modelo matemático sugiere que sólo se diagnostica formalmente a ~50% de las personas con síntomas de EH.
• Los motivos de la infravaloración pueden ser la falta de pruebas, síntomas sutiles de aparición tardía, diagnóstico erróneo o penetrancia reducida en las repeticiones 36-39.
• Comprender todo el «iceberg» de la prevalencia de la EH es fundamental para preparar los tratamientos y apoyar a las familias.

Saber más

Artículo de investigación original,«Infravaloración significativa en la enfermedad de Huntington» (acceso abierto).