El litio con un giro tiene una segunda oportunidad para la EH
El litio tiene una segunda oportunidad en la EH: con un nuevo método de administración química, probado en ratones con la enfermedad de Huntington
El tratamiento de la enfermedad de Huntington con litio tiene una segunda oportunidad, ya que nuevos métodos de dosificación más seguros entran en la fase de desarrollo de fármacos. ¿Será capaz el tratamiento a largo plazo con un antiguo fármaco terapéutico de prevenir o ralentizar la neurodegeneración en pacientes con EH?
Breve historia del litio
El litio es un metal blando de color blanco plateado. Como uno de los elementos naturales de la Tierra, pertenece a un grupo de apenas 100 componentes químicos que conforman todo lo que nos rodea.
El primer uso médico documentado del litio se remonta a finales del siglo XIX; sin embargo, pasaron más de 50 años antes de que se descubriera su aplicación terapéutica más común. La administración de pequeñas dosis del metal demostró ser eficaz para suavizar los altibajos emocionales (manía) y los bajos (depresión) que sufrían las personas con trastorno bipolar, haciéndose eco de la antigua tradición griega de sumergirse en baños minerales ricos en litio para calmar la manía psiquiátrica. Hasta el día de hoy, el litio sigue siendo uno de los tratamientos más eficaces disponibles para los trastornos del estado de ánimo graves.
Aunque el litio ha sido aprobado para su uso clínico en la mayoría de los países desde principios de la década de 1960, su funcionamiento ha seguido siendo un misterio. Solo ahora los científicos están empezando a comprender cómo actúa el litio en el cerebro a nivel molecular. Resulta que algunos de los procesos químicos y biológicos que se sabe que fallan en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington también pueden ser alterados por el litio.
¿Por qué podría ser útil el litio?
A medida que la EH progresa, la degeneración se produce principalmente en dos partes del cerebro llamadas cuerpo estriado y corteza cerebral. El cuerpo estriado se encuentra en la profundidad del cerebro, mientras que la corteza es la superficie rugosa. Entre otras cosas, el cuerpo estriado y la corteza trabajan en estrecha colaboración para controlar el estado de ánimo y el movimiento.
Dentro del cuerpo estriado, un tipo muy específico de células llamadas neuronas espinosas medianas son particularmente susceptibles a la enfermedad. Las neuronas espinosas medianas se activan cuando una sustancia química transmisora llamada
Esta sobreestimulación puede desencadenar un proceso llamado excitotoxicidad, en el que se liberan de forma inapropiada sustancias químicas dentro de la neurona, lo que provoca una avalancha de efectos nocivos. Si el daño acumulado es demasiado grave, la neurona muere. La excitotoxicidad es una de las teorías de trabajo más establecidas sobre la neurodegeneración en la EH.
¿Dónde entra en juego el litio? Pues bien, se ha descubierto que el tratamiento con litio bloquea la excitotoxicidad en modelos animales. Aún mejor, múltiples estudios han demostrado ahora que el litio es realmente capaz de proteger a las neuronas de la muerte celular, e incluso posiblemente de fomentar su regeneración.
Esta no es la primera vez que los investigadores han considerado el tratamiento de pacientes con la enfermedad de Huntington con litio. Se realizaron estudios clínicos ya en la década de 1970, con resultados negativos: el litio no ayudó. Sin embargo, en retrospectiva, los ensayos adolecieron de un importante escollo: todos los pacientes ya estaban en una fase avanzada de la progresión de la enfermedad antes de recibir su primer tratamiento.
¿Mejor prevenir?
Hoy en día, nuestra comprensión de los efectos biológicos del litio ha cambiado. Estamos más interesados en su valor potencial como fármaco preventivo, en lugar de para tratar los síntomas existentes.
En los últimos años, varios estudios en modelos de ratón de la EH han investigado los beneficios a largo plazo del tratamiento con litio. En lugar de esperar a que los ratones ya estuvieran enfermos, se les administró el fármaco desde una edad temprana. Los resultados fueron alentadores. Estos estudios sugieren que el litio tiene la capacidad de ralentizar la neurodegeneración y sus síntomas asociados en modelos animales.
El lado negativo del litio
No obstante, un obstáculo importante se interponía en el camino de las pruebas del tratamiento con litio a largo plazo en humanos: a saber, el potencial de efectos secundarios graves.
Los expertos en fármacos dicen que el litio tiene una «ventana terapéutica» muy estrecha. Esto significa que los pacientes requieren una supervisión constante y análisis de sangre para asegurarse de que están recibiendo la dosis adecuada. Es difícil mantener el nivel correcto de litio en la sangre, y demasiado litio puede causar complicaciones graves. Los efectos secundarios van desde leves, como temblores, confusión y náuseas, hasta graves déficits neurológicos.
Otro inconveniente potencialmente mayor es que el tratamiento a largo plazo con litio, incluso a un nivel terapéutico, puede provocar problemas de salud importantes, como la reducción de la función renal, lo que obliga a interrumpir el tratamiento. Esto sería un gran problema para los pacientes con EH, a los que podría ser necesario tomar litio durante décadas.
Un nuevo giro a un viejo fármaco
Para superar los obstáculos actuales, Medesis Pharma ha desarrollado un nuevo fármaco de litio (NP03) y un sistema de administración. NP03 es una combinación de citrato de litio (un compuesto de litio tradicional) y un nuevo sistema de administración de fármacos llamado Aonys®.
¿En qué se diferencia el NP03 del litio «normal»? Pues bien, cada célula del cuerpo humano está unida por moléculas grasas llamadas lípidos. Si las células fueran casas, los lípidos serían los ladrillos de las paredes. En química, algunas moléculas se denominan «hidrófilas» (es decir, amantes del agua) o «hidrófobas» (que odian el agua). Los lípidos son moléculas largas que aman el agua en un extremo y la temen en el otro. Por lo tanto, cualquier fármaco que quiera entrar en una célula necesita cruzar una barrera hidrófoba e hidrófila.
NP03 facilita la transición del litio porque el litio está unido a lípidos que pueden mezclarse con la «pared» lipídica de las células. Esto significa que las células absorben más litio y se necesita menos fármaco para lograr el mismo efecto. NP03 puede ofrecer un mejor control en el tratamiento a largo plazo con litio a baja dosis, reduciendo su potencial de efectos secundarios.
NP03 probado en ratones con EH
En una publicación reciente del laboratorio del Dr. Michael Hayden en el Centro de Medicina Molecular y Terapéutica de la Columbia Británica, Canadá, se han presentado pruebas de la aplicación a largo plazo del tratamiento con NP03 en un modelo de ratón de la enfermedad de Huntington.
Los ratones utilizados en el estudio, llamados YAC128, producen una versión humana del gen mutante de la EH, junto con las dos copias normales del ratón. Alrededor de los 3 meses de edad, los ratones desarrollan síntomas de movimiento similares a los observados en pacientes con EH, y la neurodegeneración visible se produce a los 9 meses.
Para comprobar si el NP03 tenía las mismas propiedades neuroprotectoras que el litio tradicional, los ratones fueron tratados con el fármaco a partir de los 2 meses de edad, antes de que aparecieran los primeros síntomas.
Los resultados fueron muy alentadores. Los ratones a los que se les administró NP03 mostraron un control motor significativamente mejor en comparación con los ratones con EH no tratados. El cuerpo estriado y sus neuronas espinosas medianas se salvaron de la degeneración. Aún más emocionante fue que, a pesar de un período de tratamiento tan largo, no se observaron efectos secundarios adversos del NP03.
Uno de los aspectos más devastadores de la EH es que se trata de una enfermedad genética, que afecta a generación tras generación dentro de las familias. Pero cuando se trata de medicamentos preventivos, esto podría ser en realidad una gran ventaja. Existe una oportunidad única para identificar a las personas que desarrollarán la EH con años de antelación, y para detener la enfermedad antes de la aparición de los síntomas.
¿Un nuevo comienzo para el litio?
Al final, debemos ser cautelosos sobre cómo se interpretan los estudios realizados en modelos de ratón. No hay garantía de que el beneficio terapéutico del NP03 se traslade a los pacientes reales con la enfermedad de Huntington, o de que tenga efectos secundarios inesperados.
El objetivo de cualquier tratamiento es que los beneficios superen los riesgos. En un intento de inclinar la balanza, NP03 toma un fármaco antiguo, ya aprobado para su uso en humanos, y simplemente pretende hacerlo más seguro. Si todo va bien, no debería pasar mucho tiempo antes de que el tratamiento prolongado con litio a baja dosis esté listo para ser probado en personas con la mutación de la EH.
