Prana anuncia los resultados del ensayo Reach2HD de PBT2 para la enfermedad de Huntington
Se han publicado los resultados de un ensayo clínico que evalúa el fármaco PBT2 para la EH. ¿Están justificadas las afirmaciones del anuncio?
Se han publicado los resultados del estudio Reach2HD, que fue diseñado para probar el fármaco experimental PBT2 para la enfermedad de Huntington en fase temprana e intermedia. El fármaco parece seguro y bien tolerado a las dosis que se probaron, pero tenemos serias preocupaciones sobre la forma en que se han comunicado los resultados.
¿Qué es PBT2?
Prana Biotechnology, una empresa australiana de desarrollo de fármacos, está trabajando para desarrollar un fármaco llamado PBT2 para su uso en la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Alzheimer (EA). La empresa ha informado previamente de que el fármaco tiene efectos positivos en modelos animales de EH, y que es bien tolerado cuando se administra a participantes en la investigación humana.
Crédito de la imagen: Huntington Study Group
El fármaco funciona de una manera inusual, que es reducir la interacción entre la proteína huntingtina causante de la EH y el metal cobre en el cerebro. El cobre, en cantidades pequeñas y bien reguladas, es fundamental para el funcionamiento normal de las células. De hecho, el cobre es importante para que nuestras células produzcan energía, ¡así que sin él lo pasaríamos mal!
Pero en enfermedades como la EH y la EA, los metales como el cobre pueden empezar a tener propiedades tanto perjudiciales como útiles. Algunos científicos creen que esto puede contribuir a la muerte prematura de las células en el cerebro de los pacientes con estas enfermedades.
Prana probó PBT2 en modelos de ratón y gusano de la EH, y descubrió que conducía a mejoras en algunos signos de la enfermedad en estos animales.
¿Qué es Reach2HD?
Dados los resultados favorables en el laboratorio con modelos animales de la enfermedad de Huntington, Prana Biotechnology decidió probar PBT2 en personas con EH. Trabajaron con centros clínicos bajo la dirección del Huntington Study Group en los EE. UU. y Australia para llevar a cabo un ensayo que llamaron Reach2HD.
El ensayo Reach2HD incluyó a 109 pacientes con la enfermedad de Huntington en fase temprana o intermedia que participaron durante unos 6 meses. Durante ese tiempo, fueron asignados aleatoriamente a uno de los tres grupos: una dosis baja de PBT2, una dosis más alta de PBT2 o un grupo de ‘placebo’, que recibió píldoras simuladas que no contenían ningún fármaco. Ni los pacientes, ni los investigadores que dirigían el estudio, sabían quién recibía el fármaco activo y quién estaba asignado al grupo de placebo.
Este tipo de ensayo — llamado por los investigadores un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo — es el estándar de oro para probar nuevos fármacos. En dos momentos — 3 y 6 meses — todos los participantes recibieron una batería de pruebas, incluyendo escáneres cerebrales y muestreo de sangre.
Anuncio de Prana
En un comunicado de prensa, Prana anunció lo que parecen ser resultados muy impresionantes del estudio. Dicen que PBT2 era «seguro y bien tolerado», «cumplió con su criterio de valoración principal», produjo un «beneficio significativo en la cognición» y los cambios en el escáner cerebral «sugieren un efecto beneficioso».
Eso suena increíble… casi demasiado bueno para ser verdad, de hecho.
Primero recordemos que las afirmaciones se hicieron en un comunicado de prensa, no en una publicación científica revisada por pares. Eso significa que las afirmaciones de la empresa aún no han sido sometidas al nivel de escrutinio necesario para ser aceptadas por la comunidad científica.
Ahora veamos lo que significa cada una de las afirmaciones en la práctica. Primero tenemos que aprender un poco sobre los ensayos clínicos.
Un ensayo de fase 2
Las agencias reguladoras como la FDA necesitan varios tipos de evidencia a favor de una nueva terapia, antes de que puedan aprobarla para los pacientes. En primer lugar, tienen que asegurarse de que el fármaco es generalmente seguro en las personas, habiendo sido probado previamente en modelos animales. Esto se establece en lo que se llama un estudio de fase 1, en el que unos pocos voluntarios toman dosis del fármaco bajo estrecha supervisión, para asegurarse de que no hay efectos secundarios inesperados.
Una vez que hemos establecido que el fármaco no es muy tóxico, nos interesa saber si el fármaco es seguro para los pacientes y si funciona. Los llamados estudios de fase 2 están diseñados para establecer aún más si un fármaco es seguro — que no empeora la enfermedad, por ejemplo. También tienen como objetivo obtener una idea de si un fármaco podría ser eficaz.
Finalmente, un fármaco con un estudio de fase 2 exitoso puede ser probado en un grupo más grande de pacientes para confirmar los efectos beneficiosos observados en el estudio de fase 2 más pequeño. Estos estudios de fase 3 suelen ser la base de una solicitud para que un fármaco sea aprobado y vendido a los pacientes.
Reach2HD fue un ensayo de fase 2 — destinado a establecer que el fármaco era seguro, y a tener una idea temprana de si podría tener algunos beneficios. Así que la declaración de Prana de que PBT2 «cumplió con su criterio de valoración principal» simplemente significa que el fármaco era seguro y bien tolerado.
Por qué necesitamos criterios de valoración
Probar si un fármaco es ‘eficaz’ o no puede ser un reto. En la enfermedad de Huntington, muchas cosas van mal. Los pacientes experimentan problemas de movimiento, problemas de pensamiento y memoria, depresión, apatía, encogimiento cerebral y toda una serie de dificultades con las actividades de la vida diaria. ¿Cuál de estos síntomas deberíamos atacar si queremos luchar contra la EH?
Para complicar aún más las cosas, a menudo hay docenas de formas diferentes de medir una característica particular. Por ejemplo, hay muchas maneras de probar las habilidades de pensamiento o ‘cognición’ en la EH. ¿Qué medición debería ser la que utilicemos para decidir si el fármaco está funcionando?
Los objetivos que un fármaco tiene que cumplir en un ensayo se llaman criterios de valoración. Una característica muy importante de los estudios de fase 2 y 3 es que los criterios de valoración deben establecerse de antemano. Los objetivos no deben moverse después de que comience el ensayo. De lo contrario, nadie podrá ponerse de acuerdo sobre si el ensayo fue un éxito.
Reach2HD tenía la seguridad y la tolerabilidad como su criterio de valoración principal. Y, de hecho, el fármaco no causó demasiados efectos secundarios, y no demasiadas personas dejaron de tomar el fármaco.
Un paciente que tomó la dosis más alta experimentó un empeoramiento de sus síntomas de EH después de terminar el estudio. Aunque esto ocurrió después de que el paciente dejara de tomar el fármaco, los investigadores decidieron que el efecto se debía a PBT2, lo que plantea una importante advertencia para futuros estudios.
Pero en general, las noticias sobre la seguridad y la tolerabilidad son buenas para PBT2.
Criterios de valoración secundarios
En un ensayo clínico de fase 2, se medirán muchas cosas diferentes, para dar una imagen amplia de qué aspectos de la enfermedad se ven afectados por el fármaco. Las mediciones que los diseñadores del ensayo piensan que son importantes, se llaman criterios de valoración secundarios. De nuevo, estos se establecen de antemano para evitar confusiones más adelante.
Reach2HD tenía siete criterios de valoración secundarios: cognición; función motora; capacidad funcional; comportamiento; evaluaciones globales (si las personas se sienten mejor en general); análisis de sangre y orina; y escáneres cerebrales.
Es más, cada uno de estos criterios de valoración se basó en muchas pruebas individuales diferentes. Por ejemplo, el criterio de valoración cognitivo contenía ocho pruebas de pensamiento diferentes.
Así que cuando el comunicado de prensa afirma el éxito en el cumplimiento del criterio de valoración cognitivo, se podría pensar que los pacientes tratados con el fármaco habían mejorado en las ocho pruebas… ¿o tal vez cuatro de ocho?
Desafortunadamente, eso no es lo que pasó. Sólo hubo una diferencia ‘significativa’ en una de las ocho pruebas – llamada ‘trail making B’. Eso implica conectar letras y números con un lápiz contra el reloj. Ninguna de las otras pruebas fue mejor en los voluntarios tratados con el fármaco.
Así que, aunque puede ser técnicamente correcto que Prana afirme que se cumplió un criterio de valoración cognitivo, las mentes más frías querrán mirar detrás del titular, y considerar las siete pruebas que no mejoraron.
Comparaciones múltiples
Los humanos son optimistas por naturaleza — y los miembros de la familia de la EH están desesperados por buenas noticias. Pero generalmente está mal visto en la comunidad científica informar sólo de los hallazgos positivos, o darles una importancia indebida. Eso es debido a lo que llamamos el problema de las comparaciones múltiples.
Para entender esto, piensa en lanzar una moneda. Si lanzaras una moneda diez veces y obtuvieras diez caras, ¡te preguntarías cuán honesta era esa moneda! Pero, si lanzaras una moneda un millón de veces, esperarías obtener diez caras seguidas varias veces, en algún lugar del millón de lanzamientos.
En pocas palabras: cuantas más cosas pruebes, más probable es que una muestre resultados positivos, simplemente por casualidad. Por eso somos escépticos sobre la única prueba cognitiva que mejoró entre las ocho que se probaron.
“Cuantas más cosas pruebes, más probable es que una muestre resultados positivos, simplemente por casualidad. Por eso somos escépticos sobre la única prueba cognitiva que mejoró entre las ocho que se probaron”
En el estudio Reach2HD, los investigadores echaron una red muy amplia — midiendo 7 categorías diferentes de problemas de EH, cada una medida con múltiples pruebas diferentes, en última instancia midiendo docenas de cosas diferentes en los 3 grupos de personas.
De hecho, casi todas las pruebas para los criterios de valoración secundarios no fueron mejoradas por el fármaco.
De los datos limitados publicados por Prana hasta ahora, no está claro cómo abordaron el problema de las comparaciones múltiples. Recuerda, hasta ahora sólo tenemos un comunicado de prensa: los resultados completos no han sido revisados por pares y publicados.
Hay técnicas matemáticas bien establecidas para lidiar con el problema, pero no siempre se usan correctamente, y no está claro exactamente cómo Prana lidió con este problema en su análisis del ensayo clínico. El comunicado de prensa no lo dice — pero esto es realmente importante.
¿Qué pasa con la mejora funcional?
El comunicado de prensa de Prana afirma que PBT2 se «asoció con una señal favorable en la capacidad funcional». ¿Seguro que son buenas noticias?
Los médicos usan la palabra ‘función’ para referirse a cómo las personas se desenvuelven en su vida cotidiana. Cosas como el trabajo, las tareas domésticas, las finanzas, etc. Esto es diferente de las pruebas cognitivas que ya hemos mencionado. La enfermedad de Huntington causa un declive constante en la función, y hay una serie de formas bien establecidas de medir esto, convirtiendo la función en un número que puede ser comparado entre grupos.
Reach2HD usó dos medidas diferentes de función, así como dos medidas de bienestar ‘global’ que están estrechamente relacionadas con la función.
Entonces, ¿cuál fue esta «señal favorable en la capacidad funcional»?
Lo que realmente se vio fue una pequeña diferencia en una puntuación — la capacidad funcional total — en los pacientes que recibieron la dosis más alta del fármaco, en comparación con los voluntarios tratados con placebo.
Los científicos usan pruebas estadísticas para ayudar a decidir si una diferencia como esta es real o surgió por casualidad. Si la diferencia es lo suficientemente grande, pasa la prueba. Si no lo es, falla y a los científicos no se les permite decir que hubo una diferencia ‘significativa’.
La diferencia en las puntuaciones de capacidad funcional en Reach2HD estuvo cerca, pero no pasó la prueba estadística. Por eso se usó la frase «señal favorable» en lugar de «diferencia significativa».
Ese giro de frase puede ser técnicamente correcto, pero no creemos que sea útil para transmitir los resultados con precisión a los pacientes y familias de EH.
Es más, la otra puntuación de función, y las dos puntuaciones que reflejan el bienestar global, no difirieron entre los grupos.
Se podría argumentar que lo responsable aquí, dada la desesperación de las familias de EH por las buenas noticias, sería decir «no se observó ninguna mejora funcional general».
En cambio, Prana eligió pregonar los positivos limítrofes mientras minimizaba los negativos.
¡Pero los escáneres cerebrales!
La última afirmación que queremos ver es que PBT2 «redujo la atrofia del tejido cerebral en las áreas afectadas en la enfermedad de Huntington».
Algunos voluntarios de Reach2HD se hicieron dos escáneres cerebrales para medir la contracción cerebral, o ‘atrofia’, que experimentan los pacientes de EH. ¡La reducción de la atrofia suena genial! Pero, ¿qué mostraron realmente?
Lo creas o no, los resultados de la atrofia descritos en el comunicado de prensa sólo se basan en los escáneres cerebrales de dos pacientes de cada grupo!
Estamos genuinamente asombrados de que este análisis se haya hecho en un número tan pequeño de voluntarios. Y estamos aún más asombrados de que Prana haya elegido informar de esto como un hallazgo positivo del estudio.
Dos personas de cada grupo es ni de lejos suficiente gente para siquiera empezar a entender lo que está pasando con la atrofia. Normalmente se necesitan docenas de voluntarios para poder siquiera detectar la contracción cerebral debida a la EH durante seis meses, y mucho menos medir la pequeña diferencia que un fármaco podría estar haciendo.
La afirmación de que la atrofia cerebral fue reducida por PBT2 está claramente no respaldada por los datos descritos. Tendremos que esperar a un análisis de todo el conjunto de datos antes de ver si esta afirmación es realmente cierta.
Esta audaz afirmación es otra razón por la que vemos el comunicado de prensa con escepticismo y cierta decepción.
Conclusión y próximos pasos
Creemos que se pueden extraer dos conclusiones con seguridad del comunicado de prensa de Reach2HD.
Primero, que el fármaco es lo suficientemente seguro como para proceder a ensayos más grandes.
Segundo, que las afirmaciones de beneficios cognitivos, funcionales y de imagen no están respaldadas por suficiente evidencia para depositar mucha confianza en ellas.
Estamos tan entusiasmados como cualquiera por los fármacos que benefician a los pacientes de EH. Su humilde autor, por ejemplo, es un investigador de EH y voluntario de investigación que resulta ser portador de la mutación de la EH.
Para ser claros: no estamos diciendo que el comunicado de prensa de Reach2HD contenga falsedades. Pero, en nuestra opinión, sí contiene declaraciones que sobreenfatizan los aspectos positivos de los resultados del ensayo, minimizan los negativos y es probable que causen falsas esperanzas en las familias de EH.
Todos estamos a favor de la esperanza, pero preferimos un optimismo cauto a la exageración y la falsa esperanza.
También estamos interesados en ver un ensayo de fase 3 más grande de PBT2. Pero primero, pedimos a Prana y al HSG que sometan los resultados del ensayo al escrutinio científico adecuado de una publicación revisada por pares para que los investigadores y los miembros de la familia de EH puedan ver y evaluar el conjunto de datos completo.
Mientras tanto, recomendamos que los lectores de HDBuzz se armen para leer futuros comunicados de prensa con nuestras Diez reglas de oro para leer una noticia científica.
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- Comunicado de prensa de Prana que describe los resultados del estudio Reach2HD
- Resultados más detallados de la ‘teleconferencia para inversores’ de Prana sobre Reach2HD
- Manuscrito que describe el éxito de PBT2 en modelos animales de EH
- Artículo de HDBuzz sobre los aspectos básicos del ensayo Reach2HD
- Artículo de HDBuzz sobre los datos en animales detrás de PBT2
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