Una nueva forma de pensar en los ensayos para prevenir la enfermedad de Huntington
¿Podemos probar fármacos para retrasar o prevenir la aparición de la enfermedad de Huntington? Una nueva investigación sugiere que es posible
Un nuevo análisis de datos clínicos de los estudios TRACK-HD y COHORT propone una forma de diseñar ensayos clínicos destinados a retrasar la aparición de la EH, en lugar de tratar los síntomas después de que se produzcan.
¿Cuál es la historia de los ensayos clínicos en la EH?
Los ensayos clínicos son experimentos realizados para ver si un nuevo tratamiento puede influir en el curso o la gravedad de la EH. La comunidad de la EH ha realizado con éxito muchos ensayos clínicos en los últimos 20 años (¡casi un centenar!), algunos de los cuales han identificado fármacos para mejorar los síntomas (tetrabenazina y deutetrabenazina), pero ninguno (¡todavía!) que prevenga o ralentice la aparición de la EH.
Hasta la fecha, casi todos los ensayos de fármacos para ralentizar el proceso de la enfermedad se han llevado a cabo en personas que ya tienen síntomas de la EH, y solo unos pocos ensayos pequeños han intentado retrasar o prevenir la aparición de la EH en personas que portan la mutación, pero aún no tienen síntomas.
¿Qué es un criterio de valoración?
Para entender por qué es difícil realizar ensayos de prevención, y lo que nos enseña este nuevo artículo, necesitamos pensar en algo llamado criterio de valoración. Un criterio de valoración, en un ensayo clínico, es el resultado que estamos tratando de estudiar. Para muchos estudios de la EH que se centran en los síntomas motores, el criterio de valoración es alguna puntuación que describe lo graves que son los síntomas motores de un sujeto. Otros criterios de valoración pueden centrarse en diferentes cosas, como la depresión en un fármaco diseñado para ayudar con los síntomas del estado de ánimo, o el funcionamiento general en un fármaco destinado a ralentizar la progresión.
Para que un ensayo tenga éxito, los investigadores deben definir el criterio de valoración de su estudio con antelación. Luego realizan el estudio, miden su criterio de valoración predeterminado y determinan si su terapia cambió su criterio de valoración en absoluto.
El reciente ensayo First-HD de deutetrabenazina es un buen ejemplo. Los investigadores predeterminaron que medirían los síntomas motores en grupos de pacientes con EH tratados con deutetrabenazina, y definieron exactamente cuánta mejora tendría que verse para que el ensayo tuviera éxito. Al final, el fármaco mejoró los síntomas, el ensayo ‘cumplió su criterio de valoración’ y la FDA autorizó el fármaco para la EH.
Ahora, imagine que quiere prevenir o retrasar la aparición de la EH, en lugar de tratar un síntoma. Toma su grupo de personas que portan la mutación de la EH pero aún no tienen síntomas. Les da su fármaco experimental, y luego… ¿qué? Por definición, los voluntarios aún no tienen síntomas de la EH, por lo que no hay síntomas que observar. ¿Cómo podemos saber si el fármaco está funcionando?
Tomando prestado de los estudios sobre el cáncer
“Los investigadores pudieron demostrar que un fármaco razonablemente potente para prevenir la aparición de la EH podría probarse en menos de 400 personas”
Este problema no es exclusivo de la EH: muchas áreas de enfermedades tienen dificultades similares para diseñar ensayos preventivos. En el cáncer, por ejemplo, el objetivo de un nuevo tratamiento podría ser retrasar la llegada de algún evento, como la cirugía o incluso la muerte, en lugar de tratar un síntoma específico. Los investigadores del cáncer, en particular, han utilizado este tipo de ensayo clínico recientemente, que recibe el nombre técnico de supervivencia libre de progresión.
Las matemáticas detrás de la supervivencia libre de progresión son un poco complicadas, pero la idea es muy simple. El objetivo de dicho estudio es establecer el tiempo promedio que tarda en ocurrir algún evento predefinido. En la EH, ese evento podría ser el diagnóstico formal de los síntomas por parte de un médico. También podría ser el tiempo hasta algún otro evento, como el desarrollo de una cierta cantidad de síntomas motores.
Aplicando esta idea a la EH, los investigadores que deseen realizar un ensayo para retrasar la aparición de la EH tomarían dos grupos de voluntarios sin síntomas, le darían a un grupo un fármaco experimental, le darían al otro grupo un placebo y verían cuánto tiempo tarda en ocurrir el evento en cada grupo.
Este tipo de diseño suena genial, en teoría, pero ¿funcionaría en la realidad para la EH?
Nuevo análisis
Afortunadamente, en la EH tenemos excelentes fuentes de datos para que los investigadores profundicen. Dos estudios a largo plazo de portadores de la mutación de la EH, TRACK-HD y COHORT, fueron diseñados para rastrear los cambios en las personas que portan la mutación de la EH, incluyendo aquellos que aún no tienen síntomas. Si bien hubo algunas diferencias entre los estudios, la idea central fue lo suficientemente similar entre los estudios como para hacer comparaciones útiles.
Un equipo de investigadores, liderado por Jeff Long (Universidad de Iowa) y Sarah Tabrizi (University College London), decidió utilizar estos conjuntos de datos existentes para comprender si un ensayo de tipo supervivencia libre de progresión funcionaría en la EH.
Por supuesto, para este análisis, los investigadores no tienen un fármaco mágico que retrase la aparición de la EH. Pero, pueden usar los datos de TRACK-HD y COHORT en una especie de análisis simulado de lo que sucedería si tal fármaco existiera, y si tuviera una variedad de efectos, desde pequeños hasta grandes.
Usando su experiencia de los ensayos de la EH, los investigadores asumieron que un ensayo que usara estos nuevos criterios de valoración de supervivencia libre de progresión duraría 3 años, y que alrededor de 1 de cada 10 de los participantes abandonará. Dadas estas suposiciones, los investigadores pudieron demostrar que un fármaco razonablemente potente para prevenir la aparición de la EH podría probarse en menos de 400 personas. Eso parece realmente alcanzable, lo cual es una gran noticia.
Mensaje para llevar a casa
Este nuevo análisis nos enseña algunas cosas importantes. Primero, es importante que las familias de la EH se involucren en cualquier investigación que puedan. Los participantes en TRACK-HD y COHORT no tenían idea de que este nuevo análisis inteligente se usaría en los datos que ofrecieron como voluntarios a los investigadores. El proceso de investigación es acumulativo, y todo lo que aprendemos sobre la enfermedad de Huntington de los pacientes nos permite esforzarnos más, aplicar nuevas herramientas y obtener nuevos conocimientos.
En segundo lugar, esta investigación proporciona una excelente evidencia de que la comunidad de la EH podría completar con éxito un ensayo de supervivencia libre de progresión. La comunidad ha completado varios ensayos con hasta 400 personas, lo que demuestra a los posibles patrocinadores de ensayos que esto es algo que podemos lograr.
Mientras tanto, la búsqueda de un fármaco para probar con este tipo de ensayo continúa. Este año y el próximo son emocionantes para los fármacos, particularmente los fármacos que reducen la huntingtina. Con suerte, en poco tiempo, un ensayo para prevenir la aparición de la enfermedad de Huntington incorporará estos nuevos métodos para el diseño de ensayos clínicos.
