Surgen detalles del primer ensayo clínico de terapia génica para la enfermedad de Huntington
UniQure anuncia detalles clave de su ensayo previsto para evaluar la seguridad y la capacidad de la terapia génica AMT-130 para reducir la problemática proteína huntingtina utilizando un sistema de administración de virus de ‘una sola inyección’.
En la reciente convención anual de la Sociedad de Enfermedad de Huntington de Estados Unidos en Boston, UniQure anunció detalles cruciales de su ensayo clínico previsto para su terapia experimental, AMT-130. Anteriormente escribimos sobre AMT-130 aquí, por lo que este artículo cubre los aspectos básicos y lo que se acaba de anunciar.
Terapia génica para reducir la huntingtina en pocas palabras
AMT-130 es un tratamiento para reducir la huntingtina, ya que busca reducir la producción de la proteína huntingtina mutante dañina, que es perjudicial para las neuronas y es la causa de la enfermedad de Huntington.
Sin embargo, AMT-130 difiere en varios aspectos importantes de los ensayos de oligonucleótidos antisentido (ASO) que se están llevando a cabo actualmente, dirigidos por Roche y Wave Life Sciences.
AMT-130 es una terapia génica, lo que significa que busca cambiar permanentemente la composición genética del paciente tratado. AMT130 no intenta eliminar la mutación de la EH, eso es mucho más difícil de lograr de lo que se podría pensar. En cambio, AMT130 utiliza un virus inofensivo conocido como virus adenoasociado (AAV) para añadir un pequeño fragmento extra de código genético a las neuronas. Ese código es un conjunto de instrucciones para fabricar un fármaco reductor de la huntingtina.
Una vez que una neurona es tratada con AMT-130, fabricará continuamente copias adicionales de la nueva molécula reductora de Huntingtin. Así que, aunque la neurona todavía contiene el gen dañino de la EH, y todavía envía mensajes para fabricar la proteína huntingtina mutante,
¿Qué pasa con el ensayo?
UniQure anunció algunos detalles preliminares pero importantes sobre su ensayo previsto en una declaración a la comunidad de EH. Esto es lo que sabemos hasta ahora.
El objetivo del primer ensayo será la seguridad y la tolerabilidad: averiguar si existen efectos nocivos o desagradables al recibir el tratamiento con AMT-130.
UniQure también incluye la eficacia en los objetivos declarados del estudio: eso significa tener una idea de si el tratamiento está haciendo lo que se supone que debe hacer. En un sentido más amplio, eso significa ralentizar la progresión de la enfermedad de Huntington. Es teóricamente posible, pero muy improbable, que este pequeño primer ensayo muestre evidencia de una progresión más lenta. Un objetivo más alcanzable es comprobar si el tratamiento reduce la producción de huntingtina, lo que ahora podemos medir utilizando técnicas que hemos descrito en HDBuzz aquí.
El ensayo de AMT-130 se basará en centros clínicos de EH en los Estados Unidos. Todavía no sabemos qué centros ni cuántos. Estos se anunciarán públicamente cuando estén en línea. UniQure espera comenzar a reclutar pacientes antes de finales de 2019.
El ensayo reclutará solo 26 pacientes con síntomas tempranos de la enfermedad de Huntington. Eso significa personas con movimientos anormales, dentro de los primeros años después de que el diagnóstico fuera ‘oficialmente’ confirmado por un neurólogo. El rango de edad es de 25 a 65 años.
Inusualmente, uniQure ha establecido un límite de 44 repeticiones CAG o más en el gen de la EH. Alrededor del 50% de las personas con una prueba genética positiva para la EH tienen entre 40 y 45 repeticiones, por lo que este límite bien puede excluir a bastantes personas. Es probable que uniQure estableciera este límite para sesgar el ensayo hacia personas con probabilidades de progresar más rápidamente, de modo que puedan tener una mejor oportunidad de demostrar que AMT-130 ralentiza la progresión.
Los 26 pacientes se dividirán al azar en dos grupos. 16 pacientes recibirán tratamiento activo con AMT-130, ya sea a una dosis baja o a una dosis alta. 10 pacientes se someterán a un tratamiento de «imitación», que también podría denominarse tratamiento con «placebo» o «simulado».
El beneficio potencialmente grande del tratamiento con AMT-130 es que solo se realiza una vez por participante, pero es un gran problema. Implica cirugía cerebral, realizada bajo anestesia general. Se perforarán entre dos y seis pequeños agujeros en el cráneo y se insertarán tubos delgados llamados catéteres en el cerebro. A continuación, el cóctel AMT-130 se inyecta por los tubos en el cerebro.
Los pacientes asignados al tratamiento de imitación se someterán a anestesia general y se perforarán agujeros poco profundos en la capa externa del cráneo, pero no lo atravesarán por completo. No se utilizan tubos ni inyecciones.
El propósito del grupo de imitación es ayudar a averiguar si los efectos observados en el ensayo, ya sean útiles o perjudiciales, son causados por la propia terapia AMT-130, el efecto placebo (el impulso psicológico que proviene de estar en un ensayo clínico) o los efectos de someterse a anestesia y cirugía.
Se realizará un seguimiento intensivo de los pacientes durante 18 meses, con investigaciones que incluyen resonancias magnéticas y punciones lumbares (punción espinal). A los pacientes del grupo activo se les pedirá que regresen para visitas anuales durante 5 años.
El equipo de neurocirugía sabrá qué pacientes están en qué grupo, pero el paciente y el equipo del ensayo de EH no lo sabrán. Esto significa que el estudio es doble ciego y ayuda a minimizar el efecto placebo, lo que permite que el ensayo cumpla su objetivo científico de averiguar si el fármaco es seguro y si funciona.
La ventaja para los pacientes asignados al grupo de imitación es que 18 meses después de su minioperación, si una revisión independiente de los datos del ensayo es satisfactoria, se les invitará a someterse a un tratamiento completo con AMT-130 en una segunda operación más grande.
Riesgo y recompensa
La principal ventaja potencial de AMT-130 es también su mayor inconveniente potencial. Es una terapia génica, por lo que se espera que un solo tratamiento sea permanente.
Si todo sale según lo previsto, será un tratamiento que podría administrarse poco después de un resultado positivo en la prueba genética, que tendrá beneficios duraderos, posiblemente de por vida. Podría ralentizar la progresión o incluso retrasar la aparición de la EH sin necesidad de dosis repetidas.
Sin embargo, si el tratamiento resulta tener efectos secundarios perjudiciales, estos también podrían ser duraderos, y no hay forma de desactivar el tratamiento una vez que se ha administrado. Como ejemplo puramente ficticio, ¿qué pasaría si el tratamiento por alguna razón causa un empeoramiento del control del movimiento, una aceleración de la enfermedad de Huntington de la persona o una sensación permanente de náuseas? Los pacientes podrían quedar con síntomas importantes o incluso discapacidades. El equipo médico haría todo lo posible para mejorar las cosas, pero eliminar el tratamiento o desactivarlo no será una opción.
Otro detalle importante es que AMT-130 está diseñado para reducir la producción de ambas formas de la proteína huntingtina, no solo la forma mutante dañina, sino su inocente hermano ‘normal’, que los científicos llaman ‘tipo salvaje’. Una preocupación es que la reducción de la huntingtina de tipo salvaje en el cerebro de adultos con EH podría conllevar riesgos propios, que podrían eclipsar cualquier beneficio de la reducción de la proteína mutante. Estas preocupaciones provienen en gran medida de experimentos realizados en ratones, que tienen grandes diferencias con los pacientes humanos, y por el momento se desconocen los efectos reales de la reducción de la huntingtina de tipo salvaje en los pacientes. Se espera obtener información importante sobre esto de los dos programas en curso de reducción de la huntingtina que implican inyecciones de fármacos en la columna vertebral: RG6042 de Roche, que reduce ambas formas de la proteína, y el programa Precision-HD de Wave, que está intentando reducir la forma mutante de forma selectiva.
AMT-130 se ha probado en animales y no se habría permitido que pasara a un ensayo en humanos si se hubieran descubierto riesgos inaceptables. Pero solo los humanos pueden decirnos qué beneficios y daños podrían verse. Además de los riesgos de la cirugía, los pacientes que estén considerando ser voluntarios en este ensayo pueden esperar ser asesorados a fondo sobre los posibles riesgos, sin ninguna expectativa firme de que se beneficien personalmente de su participación. Se pedirá a estos voluntarios que hagan un sacrificio significativo en nombre de otros: aquellos que se ofrecen como voluntarios para los primeros ensayos en humanos se encuentran entre los mayores héroes individuales de la comunidad de EH.
Un avance importante
Aquí en HDBuzz, nuestro cóctel favorito se llama Esperanza Sustantiva. Es a partes iguales optimismo y realismo. Después de nuestros informes anteriores sobre las terapias de reducción de la huntingtina, hemos recibido algunos comentarios de que estamos siendo demasiado positivos, y algunos de que estamos siendo demasiado negativos (incluso se ha hablado de la palabra «HDBuzzKill», y estamos de acuerdo con ello). Tal vez esto signifique que lo estamos haciendo bien, pero depende de ti decidirlo.
Animamos a todos los lectores a obtener su información de múltiples fuentes. Nuestro artículo de las ‘Diez Reglas de Oro’, publicado en 2011, podría ayudarte a cultivar una mente abierta a las nuevas ideas geniales, pero saludablemente escéptica hacia la exageración. Estamos sin tapujos a favor de que los miembros de la familia de la EH se ofrezcan como voluntarios para proyectos de investigación, incluidos los ensayos clínicos: esta es la única forma en que podremos avanzar realmente en la lucha contra la enfermedad de Huntington. Animamos a cualquiera que esté pensando en ser voluntario a sopesar los riesgos y beneficios y a buscar el consejo de personas inteligentes en las que confíe, antes de inscribirse.
Nuestra opinión sobre AMT-130: el primer ensayo de terapia génica para reducir la huntingtina tiene el potencial de allanar el camino para una nueva generación de fármacos verdaderamente revolucionarios. Los que participan no son menos valientes que los astronautas que pisaron la superficie de la luna hace casi exactamente cincuenta años. Con un riesgo personal significativo, se ofrecerán como voluntarios para dar un paso no tan pequeño hacia lo desconocido, con la esperanza de producir un salto gigante para las familias de la EH.
Publicaremos más actualizaciones sobre este y otros programas de reducción de la huntingtina a medida que se desarrollen.
