El estudio HD Young Adult define el punto óptimo: sin síntomas con cambios medibles
Sabemos que los cambios relacionados con la EH pueden ocurrir muchos años antes de la aparición de los síntomas, pero ¿cuán pronto comienzan esos cambios? Un equipo de investigadores se propuso determinarlo con un nuevo estudio exhaustivo en adultos jóvenes con EH premanifiesta.
Un nuevo estudio dirigido por la Dra. Sarah Tabrizi, pionera en la investigación de la EH, evaluó a adultos jóvenes con EH premanifiesta, muchos años antes de la aparición prevista de los síntomas, con una batería de pruebas clínicas. El objetivo de este estudio era identificar un punto óptimo: un momento en el que los participantes con EH no experimentaran ningún síntoma observable, pero en el que los marcadores de la progresión de la enfermedad comenzaran a mostrar los primeros cambios. Esta fue una tarea desafiante, ¡pero los investigadores de la EH estuvieron a la altura de las circunstancias!
Estudio Young Adult: evaluación de pacientes 24 años antes de la aparición prevista de la EH
Como sin duda sabrán los lectores de HDBuzz, existe una desconcertante variedad de ensayos de fármacos para la EH planificados y en curso. Varios de estos fármacos se dirigen directamente al gen mutado de la EH o a la proteína producida a partir de él. Para ver si estos enfoques funcionan, los investigadores deben encontrar el momento adecuado para probar sus fármacos.
La pregunta clave que los investigadores están interesados en comprender es: ¿cuál es el mejor momento para tratar la EH? Algunos investigadores piensan que el mejor momento para tratar puede ser en las primeras etapas de la EH, antes de que las células cerebrales comiencen a morir y antes de que haya habido alguna disminución funcional. Pero dado que sabemos que los cambios emocionales y psiquiátricos pueden ocurrir incluso de 10 a 15 años antes de la aparición de los síntomas, nadie estaba seguro de cuándo la línea de base saludable comenzó a cruzarse con la aparición de los síntomas, ¡hasta ahora!
Un equipo dirigido por la Dra. Tabrizi se propuso tratar de identificar las primeras etapas de la EH, cuando los pacientes están funcionando a plena capacidad, pero hay algún marcador medible de declive. Esa última parte es súper importante. Debe haber algún tipo de cambio medible para que, cuando las estrategias terapéuticas mejoren eficazmente la progresión de la EH, los investigadores puedan medir la mejora incluso en las primeras etapas de la EH.
El nombre del estudio de la Dra. Tabrizi es Young Adult Study, o HD-YAS. Este estudio examinó a más de 130 adultos jóvenes que incluían portadores del gen de la EH, así como a personas sin EH, que tenían una edad promedio de 29 años. Se predijo que los participantes que portan el gen de la EH estarían a unos 24 años del inicio. Eso hace que esta sea una de las evaluaciones integrales más tempranas de portadores del gen de la EH presintomáticos.
Todos los participantes fueron evaluados utilizando muchas, muchas pruebas diseñadas para evaluar tanto los componentes cognitivos como psiquiátricos de los pacientes. Algunas de estas pruebas incluyeron imágenes cerebrales, extracción de sangre, extracción de líquido cefalorraquídeo, evaluación de la cognición (planificación, atención, memoria) y evaluación psiquiátrica (depresión, ansiedad, comportamiento). ¡Así que estos participantes fueron examinados a fondo!
La función cognitiva y psiquiátrica se conserva, pero la NfL aumenta
“Esto significa que no importa cuánto miremos a las personas que portan la mutación de la EH tan lejos del inicio, realmente hay un momento en el que incluso las pruebas más sensibles no revelan ningún cambio, en comparación con las personas sin la mutación”
El primer componente principal del estudio que describieron fue la evaluación cognitiva y psiquiátrica. Lo que encontraron fue asombroso: de todas las pruebas cognitivas y psiquiátricas realizadas en portadores del gen de la EH e individuos sin EH (y hubo muchas pruebas diferentes), ninguna de ellas mostró ninguna diferencia, ¡guau! Esto significa que no importa cuánto miremos a las personas que portan la mutación de la EH tan lejos del inicio, realmente hay un momento en el que incluso las pruebas más sensibles no revelan ningún cambio, en comparación con las personas sin la mutación.
Este estudio también examinó los tamaños de varias partes del cerebro para determinar cuán pronto pueden estar ocurriendo los cambios en estas regiones. Una de las principales áreas del cerebro afectadas por la EH es el cuerpo estriado, que se compone de dos mitades llamadas putamen y caudado. Estas áreas del cerebro se encogen a medida que la EH progresa debido a la pérdida de células que ocurre en estas regiones con el tiempo.
Si bien no hubo cambios en el tamaño del caudado, hubo una reducción en el tamaño del putamen en las personas que portaban la mutación, llamado grupo preHD. Pero esta diferencia fue pequeña y no coincidió con los años previstos desde el inicio en el grupo preHD, lo que significa que se necesitan más estudios para comprender lo que significa este cambio. Ninguna otra región del cerebro que se evaluó mostró diferencias de tamaño.
El último componente principal de este estudio analizó los biomarcadores: marcadores medibles en muestras de pacientes que cambian con la progresión de la enfermedad. La identificación de biomarcadores en pacientes con EH es fundamental para rastrear la progresión de la enfermedad y para medir los efectos de los tratamientos.
Actualmente, uno de los biomarcadores más fiables que tenemos para la EH son los cambios en los niveles de una proteína llamada neurofilamento ligero, o NfL. Si bien se puede medir en el plasma sanguíneo, el examen de los niveles de NfL en el LCR parece ser más sensible y preciso. Hemos escrito sobre la NfL y el papel que podría desempeñar en futuros ensayos de EH aquí.
HD-YAS encontró que los niveles de NfL tanto en la sangre como en el líquido cefalorraquídeo aumentaron en el grupo preHD. Dado que los niveles de NfL aumentan con la lesión de las células cerebrales, esto indica que hay cierto nivel de estrés en el cerebro que ocurre en el grupo preHD, incluso tan lejos del inicio de los síntomas.
Si bien esto puede parecer un hallazgo negativo, ¡en realidad es realmente bueno! Aunque los niveles de NfL son elevados, los participantes del estudio no están experimentando ningún efecto cognitivo o psiquiátrico debido a ello. Esto significa que se ha establecido un punto en el tiempo en el que los portadores de la mutación de la EH tienen una función totalmente normal, pero existen pruebas de biomarcadores que aún se pueden medir para determinar si los tratamientos serían eficaces. ¡Esto es exactamente lo que HD-YAS se propuso determinar!
¿Qué significan estos hallazgos para el campo y los futuros ensayos?
En general, HD-YAS pudo concluir que los niveles de NfL en el líquido cefalorraquídeo pueden ser el evento detectable más temprano en la EH antes de la aparición de los síntomas. Estos investigadores también encontraron que la función motora, cognitiva y psiquiátrica permanecen sin cambios, incluso hasta 24 años desde el inicio previsto, ¡una noticia asombrosa!
Cuando este estudio se combina con otros estudios grandes, como TRACK-HD, PREDICT-HD y ENROLL-HD, comienza a tomar forma un mapa predictivo integral. Gracias a HD-YAS y a los estudios que lo precedieron, ahora sabemos que los cambios funcionales sutiles más tempranos comienzan en algún momento entre 24 y aproximadamente 15 años desde la aparición de los síntomas.
“Si bien todos esperamos que los pacientes con EH recuperen la capacidad funcional incluso después de la aparición de los síntomas, eso no es algo que sepamos según los datos actuales. Pero si descubrimos que los pacientes con EH deben ser tratados antes de que comiencen a aparecer los síntomas, ahora sabemos exactamente cuándo es eso según HD-YAS”
Los hallazgos de HD-YAS son un descubrimiento importante para el campo, que indica el momento en el que existe una línea de base saludable en los individuos con EH. Si los investigadores aprenden que el mejor momento para tratar a los pacientes con EH es antes de cualquier tipo de aparición de los síntomas, ahora tenemos una idea de cuándo sería ese momento. Esto será de vital importancia para diseñar futuros ensayos clínicos destinados a prevenir la EH, en lugar de tratarla.
¿Ha perdido el tren?
Es importante tener en cuenta que estos resultados no significan que la reducción de HTT después de la aparición de los síntomas no tendrá un efecto. Esa pregunta todavía está muy en el aire. El conjunto completo de resultados de los ensayos de fase III de tominersen ayudará a los investigadores a comprender si los pacientes pueden recuperar la función cognitiva, psiquiátrica y motora una vez que comienzan a declinar. Seguir el progreso de los valientes participantes del ensayo a medida que continúan tomando tominersen será fundamental para determinar si se necesitan ensayos de seguimiento.
Si bien todos esperamos que los pacientes con EH recuperen la capacidad funcional incluso después de la aparición de los síntomas, eso no es algo que sepamos según los datos actuales. Pero si descubrimos que los pacientes con EH deben ser tratados antes de que comiencen a aparecer los síntomas, ahora sabemos exactamente cuándo es eso según HD-YAS. Esto permite a los investigadores mantenerse un paso por delante y ponerse en marcha, ahorrando un tiempo valioso.
