Al final del día 1 de la conferencia del Grupo Europeo de Enfermedad de Huntington (EHDN), el equipo de HDBuzz (menos uno) se sentó para conversar con el equipo de Roche para tener una discusión franca y sincera sobre la reciente interrupción de GENERATION-HD1, el ensayo clínico de fase 3 que estaba probando la capacidad del oligonucleótido antisentido tominersen para reducir la HTT y mejorar los resultados en pacientes con EH.

Hablamos con la Dra. Lauren Boak, líder de desarrollo global del programa Tominersen en Roche, David West, director de la relación con los pacientes en la organización de relación con los pacientes global de Roche, y Janet Rafferty, líder de comunicaciones internacionales que gestiona las comunicaciones externas para el programa de Huntington en Roche.

A continuación, encontrará copias de las preguntas que le hicimos al personal de Roche y un resumen de su respuesta, extraído de una transcripción automática de la entrevista grabada. Las citas exactas del personal de Roche se indican con “comillas”, todo lo que se encuentra fuera de esas citas son resúmenes escritos por escritores de HDBuzz, en lugar de citas exactas de cualquier persona de Roche.

Entender el estado actual de la prueba:

P: Si bien la medicación del ensayo se ha detenido oficialmente, el ensayo en sí está en curso. ¿Podría explicar el estado actual del ensayo?

R: Como es una práctica estándar por razones de seguridad, un comité de monitoreo de datos independiente tuvo acceso y revisó todos los datos del ensayo GENERATION-HD1. En marzo, este comité recomendó suspender la medicación, pero continuar con el seguimiento de los pacientes para comprender mejor el impacto del tratamiento en los pacientes que recibieron el medicamento tominersen.

Lauren Boak de Roche explicó: “El estudio continuará estudiando a los pacientes dentro del marco del estudio, por lo que cuando visiten el centro, sus médicos los estudiarán para la seguridad general, la revisión de seguridad y las medidas de resultado clínico que se mencionaron durante el transcurso del ensayo clínico … Es una parte realmente importante de su evaluación de lo que sucedió en GENERATION-HD1".

Continuar con el estudio de los participantes inscritos en el estudio permitirá a Roche extraer tantos datos valiosos como sea posible para Roche y para las comunidades que invirtieron en GENERATION-HD1. Esto será fundamental para comprender cómo el tominersen afectó a los pacientes con EH, incluso si no tuvo el resultado que todos esperábamos. Estos conjuntos de datos integrales ayudarán a orientar los ensayos futuros. Entonces, aunque la medicación para el ensayo se ha detenido, el estudio no ha finalizado formalmente y está en curso.

Comprensión de los datos que detuvieron el ensayo clínico

P: ¿Podrías recapitular la cronología de los eventos que llevaron a parar el estudio GENERATION-HD1? ¿Cómo funciona el proceso para comunicar los hallazgos del comité de revisión independiente a Roche y, en última instancia, a los médicos y la comunidad?

R: Para GENERATION-HD1, el comité de revisión independiente se reunió cada 4 meses para revisar los datos del ensayo que se habían recopilado hasta ese momento. A diferencia de cualquier otro miembro de Roche, el comité de revisión evaluó los datos no ciegos; esto significa que sabían a qué grupo de tratamiento, ya sea de tratamiento o de control, estaba asignado cada paciente.

Durante una reunión del comité de revisión programada regularmente el jueves 18 de marzo, “hicieron la evaluación de que la información de los datos indicaba que la medicación debería detenerse en todos los brazos [del ensayo]”, dijo Lauren.

Esa decisión fue compartida con un pequeño equipo de Roche, que durante el fin de semana organizó las comunicaciones comunitarias. El lunes 22 de marzo, Roche anunció que la medicación en el ensayo GENERATION-HD1 se detendría en un comunicado de prensa.

«Lauren dice: “Por lo tanto, todavía no estamos en condiciones de compartir los datos porque no queremos hacerlo por partes … Realmente queremos asegurarnos de que cuando compartamos los datos con la comunidad podamos dar la mayor explicación o descripción y comprensión de lo que significan estos datos [como sea posible]”. »

También desarrollaron un canal de comunicación coordinado, de modo que justo después de que se publicara el comunicado de prensa, informaron a los líderes del ensayo para que pudieran informar a los participantes del ensayo. También ese lunes, Roche envió cartas a la comunidad y se comunicó con grupos de defensa de pacientes.

Pero, como todos sabemos, las noticias viajan rápido, ya sean buenas o malas. Y noticias de esta magnitud significaron que algunos miembros de la comunidad de EH e incluso los participantes del ensayo se enteraron de que GENERATION-HD1 estaba siendo interrumpida por vías no oficiales. Lauren explica: “Entendemos que fue sorprendente que algunas personas recibieran esta información de fuentes que no esperaban. Pero estábamos limitados por la situación en la que nos encontramos. Pero nos comunicamos lo más rápido posible dadas las circunstancias”.

Puede que no sea obvio, pero una de las razones por las que la noticia no se puede compartir de inmediato con los líderes del ensayo y los participantes del ensayo tiene que ver con las reglas y regulaciones que las empresas deben seguir para no influir injustamente en el mercado de valores. Con un estudio de este tamaño y magnitud, cualquier información relacionada con el fracaso o el éxito del medicamento podría influir en los precios de las acciones. Por eso, con noticias como esta, las empresas están obligadas a realizar un comunicado de prensa antes de informar directamente y comunicarse con cualquier persona sobre los resultados.

P: ¿Cuáles son los próximos pasos para analizar, publicar y compartir los datos de la prueba GENERATION-HD1 en curso? ¿Cómo se distribuirá esa información a la comunidad, tanto a los científicos como a las familias?

R: GENERATION-HD1 es un gran estudio con muchos datos. Además, nadie planeaba detener la medicación cuando se hizo. Así que, aunque todo el mundo pensó que habría más tiempo para implementar un plan para el análisis de datos, eso en realidad no es lo que sucede ahora. Y será todo un esfuerzo.

El primer paso es identificar todas las muestras que se recolectaron en cada centro en todo el mundo y enviarlas a una ubicación central. Lauren explica: “Y esa ha sido una gran, gran tarea. Tenemos más de 40.000 muestras en este estudio”. Esas muestras incluyen muestras de pacientes, como sangre y líquido cefalorraquídeo, que requerirán un envío y manipulación especiales.

Después de la recolección y envío de la muestra, el siguiente paso será el análisis de datos. Roche quiere recopilar tanta información como sea posible con estos datos, por lo que están planificando un análisis muy completo utilizando muchas métricas diferentes. Solo algunas de las cosas que observarán son los niveles de proteína HTT, NfL, y cómo el tominersen se mueve por todo el cuerpo desde la punción lumbar hasta el cerebro. “De hecho, tenemos más de 20.000 resultados diferentes, porque hay muchos parámetros diferentes para evaluar”, dijo Lauren.

¡Analizar 20.000 parámetros en más de 40.000 muestras es un conjunto de datos masivo para cualquier! Para que este análisis se realice lo más rápido posible, Roche tiene a cientos de personas mirando los datos y está utilizando un enfoque por etapas en el que las muestras se analizarán en lotes.

Una vez que se han analizado los datos, es necesario examinarlos todos para tratar de comprender lo que significan. Esta es la parte más crítica porque pone todos los datos en contexto. Una vez que Roche tenga esta última pieza, compartirán lo que han aprendido con la comunidad. Lauren dice: “Por lo tanto, todavía no estamos en condiciones de compartir los datos porque no queremos compartirlos en pedazos … Realmente queremos asegurarnos de que cuando compartamos los datos con la comunidad, podemos dar la mayor explicación o descripción y comprensión de lo que significan estos datos [como sea posible]”.

P: ¿Hay una fecha anticipada en la que espera que se complete todo el proceso? ¿Cuándo pueden esperar los pacientes, los médicos y otros miembros de la comunidad de EH tener acceso a la información del ensayo?

R: Por desgracia, no hay nadie en Roche que conozca la respuesta en este momento, dada la enorme tarea que tienen para analizar todos los datos y muestras que han recopilado. Como todos hemos aprendido en la comunidad de la EH, la ciencia no puede avanzar lo suficientemente rápido. Lauren dice: "Pero tenga la seguridad de que lo estamos haciendo lo mejor que podemos, con tanta urgencia como podemos, y lo compartiremos con la comunidad tan pronto como podamos”.

P: ¿Qué lecciones se extraerán de GENERATION-HD1? ¿Cómo influirán esas lecciones en los próximos ensayos en el futuro?

R: Los ensayos clínicos están diseñados para examinar preguntas muy específicas con criterios de valoración muy específicos. Esto es para que al final de los ensayos clínicos, los datos puedan usarse para demostrar que los resultados fueron causados ​​inequívocamente por el tratamiento que se está probando. Debido a que GENERATION-HD1 fue un ensayo centrado específicamente en tominersen, gran parte de lo que aprenderemos será específicamente sobre tominersen.

GENERATION-HD1 también fue diseñado para tratar a personas con síntomas claros de EH. Por lo tanto, los resultados que se miden en este ensayo nos dirán específicamente cómo funcionó el tominersen en esta población de pacientes.

El diseño del ensayo GENERATION-HD1 fue muy minucioso, recogiendo muchas muestras en varios momentos de tiempo durante un período prolongado, incluso en el grupo placebo o control. De modo que los investigadores pueden observar a los participantes en el grupo placebo para analizar el curso de la enfermedad como ocurre generalmente.

Si bien esto puede parecer trivial, estos análisis por sí solos proporcionarán un conjunto de datos completo y crítico para comprender la trayectoria de la EH utilizando mediciones muy sofisticadas. “La calidad de los datos será muy alta. Y eso será muy valioso para [el campo de la EH], comprender la historia natural general de los cambios de estos de estos marcadores en la EH”, explica Lauren.

¿Qué pasa si Tominersen es beneficioso para un subconjunto de pacientes?

P: ¿Es posible que tominersen funcionó para algunas personas y no para otras? ¿Está Roche realizando el tipo de análisis que comparará los subgrupos de participantes que pueden haberse beneficiado de tominersen?

R: La respuesta corta para esta es sí, y Roche está analizando los datos de una manera que determinará si el tominersen tuvo diferentes efectos para diferentes personas. Lauren dice: “Estamos analizando qué características tenían los pacientes cuando comenzaron este estudio o las diferentes etapas de la enfermedad en la que se encuentran y si eso significa que tienen una respuesta diferente a las diferentes dosis probadas en GENERATION- HD1”.

P: ¿Las personas que tomaban tominersen en GENERATION-HD1 o en la fase de extensión y que sintieron que tenía efectos beneficiosos, pueden solicitar acceso a la medicación a pesar de que la medicación se detuvo en los ensayos?

«Si bien Roche comprende que todavía puede haber pacientes que quieran usar o continuar usando tominersen, los datos no respaldan un beneficio positivo para el uso de tominersen en la EH. No existen oportunidades de uso compasivo para el uso de tominersen, porque hasta ahora no tenemos evidencia de que haya mejorado los síntomas de la EH de alguien y, lamentablemente, podría haber empeorado algo. »

R: Desafortunadamente, la respuesta corta para esta es no. Si bien Roche comprende que todavía puede haber pacientes que quieran usar o continuar usando tominersen, los datos no respaldan un beneficio de riesgo positivo para el uso de tominersen en la EH. No existen oportunidades de uso compasivo para el uso de tominersen, porque hasta ahora no tenemos evidencia de que haya mejorado los síntomas de la EH de nadie y, lamentablemente, podría haber empeorado algo.

Fin del ensayo clínico

P: ¿Los participantes de GENERATION-HD1 permanecen en el ensayo a pesar de que la dosis ha terminado?

R: No es de extrañar que la comunidad de la EH sea fantástica; solo a través del apoyo y la participación de los pacientes y sus familias con la EH, la investigación sobre la EH ha llegado tan lejos. Lauren dice: “Podemos comunicar que más del 85% de los pacientes permanecieron en GENERATION-HD1 para completar su período [sin] tratamiento durante los 25 meses, lo cual es increíble”. Cualquiera que sea el resultado de este ensayo, las familias de EH que participaron han prestado un gran servicio al resto de la comunidad, incluso si no les beneficia personalmente. Tenemos con ellos una profunda deuda de gratitud.

P: ¿Cómo cree que afectará la experiencia de GENERATION-HD1 en el futuro reclutamiento de ensayos dentro de la comunidad de EH para Roche u otras empresas?

R: Desafortunadamente, los ensayos clínicos no tienen un resultado garantizado; los ensayos clínicos se realizan para probar si un medicamento funcionará, sin importar cuánta investigación en el laboratorio se realice antes. Si bien GENERATION-HD1 no terminó como todos queríamos, hemos aprendido mucho. No solo en función de los datos generados por la prueba, sino también en función de la experiencia de los participantes.

Lauren dice: “Significa que la gente estará más informada sobre el potencial, los altibajos, que no hay garantía. Es por eso que necesitamos hacer estos estudios clínicos". Entonces, aunque algunos miembros de la comunidad pueden ser más cautelosos con el próximo ensayo, también pueden hacer preguntas más informadas sobre la participación en el ensayo, lo cual es algo bueno.

El futuro del descubrimiento de fármacos para la EH y el tominersen en Roche:

P: ¿Roche tiene planes de seguir desarrollando tominersen? ¿Existen otras terapias generales para la EH o para la reducción de la HTT que está desarrollando Roche?

R: Actualmente, se desconoce el destino del tominersen, porque todavía hay mucho trabajo por hacer para comprender por qué el medicamento no estaba produciendo el efecto deseado. Roche estará esperando a ver qué dicen los datos antes de tomar una decisión sobre si continuar trabajando con tominersen y cómo hacerlo. Lauren dice: “Esa información aún no está disponible. No tenemos la respuesta. No tengo la respuesta. Pero obviamente lo compartiremos tan pronto como sea posible ”.

Pero la respuesta de Roche para seguir trabajando en la terapéutica de la EH es clara: “Tanto si el tominersen sigue adelante como si no, hay esfuerzos continuos en la [enfermedad] de Huntington”, dice Lauren. Tienen una empresa bajo el paraguas del Grupo Roche, Spark Therapeutics, que tiene un programa de EH en etapa inicial que utiliza una tecnología totalmente diferente para reducir los niveles de la proteína Huntingtina. Esto significa que probablemente seguiremos hablando con el equipo de Roche en lo que respecta a la EH, con o sin tominersen.

P: Ahora que la gente de Roche ha llegado a conocer a la gente increíble de la comunidad de la EH, ¿cómo se sienten los que trabajaron en tominersen y cómo lidian con la interrupción de GENERATION-HD1?

R: Probablemente no sea una sorpresa que sea fácil dedicarse a la investigación de la EH como científico: hay un gran potencial, se están haciendo cosas geniales y, quizás lo más relevante, la comunidad de la EH es absolutamente asombrosa. Lauren se emocionó al compartir que ver el final prematuro de esta prueba ha sido muy difícil para ella y en general para el equipo de Roche. Ella dice: “Fue un golpe muy, muy grande emocionalmente, porque todos hemos puesto nuestro corazón y nuestra alma en ello”.

Lauren dijo que ella y otras personas recibieron apoyo de la comunidad de EH, superada por el agradecimiento de que se pensara en ella y en los miembros del equipo de Roche en un momento en que toda la comunidad estaba en estado de shock por la interrupción de GENERATION-HD1. El reconocimiento inesperado de que los de Roche también estaban devastados por la noticia es un testimonio de la capacidad de recuperación de la increíble comunidad de la EH.

Pero no hubo tiempo de inactividad en Roche. La interrupción de GENERATION-HD1 significó que les quedaba mucho trabajo por hacer. Tratando de entender lo que sucedió en la prueba, Lauren dice que se enfrentaron a “volver a montar en el caballo, … tenemos que ejecutar estos análisis, tenemos que hacer que todo funcione”.

¿Qué significa esto para los ensayos clínicos futuros?

P: ¿Qué podemos aprender de GENERATION-HD1, no solo del proceso de diseño del ensayo y los resultados finales del estudio, sino también sobre la interacción con la comunidad de EH? Con el beneficio de la retrospectiva, ¿podría haberse hecho algo de manera diferente?

R: A pesar del resultado inesperado del estudio, aprenderemos mucho de GENERATION-HD1, sobre la EH, sobre la forma en que funcionan los ASO y sobre cómo podemos mejorar la próxima vez. Todo el campo se beneficiará de una nueva comprensión de cómo incorporar biomarcadores digitales como datos de relojes y teléfonos inteligentes, asegurando la captura de las evaluaciones diarias del hogar y cómo hacerlo más fácil para las personas con EH, y cómo reclutar con éxito y sin problemas y llevar a cabo una prueba de este tamaño en más de 100 centros en todo el mundo.

En cuanto a la cuestión de la retrospectiva, Lauren Boak subrayó que, al igual que con todos los ensayos, “el diseño se basó en la información que conocíamos en ese momento”, pero reconoció que puede haber diferentes formas de elegir la cantidad y la frecuencia de la dosificación en el estudio. Esto se reiteró durante una presentación en la conferencia EHDN por el Dr. Scott Schobel, director médico del grupo y líder científico clínico del programa tominersen de Roche.

Quizás lo más importante es que las empresas que trabajan en la EH pueden aprender del compromiso de Roche de incorporar los comentarios de los miembros de la familia de la EH desde una etapa temprana en el proceso de realización del estudio. “Estamos muy contentos de poder asociarnos con la comunidad, incluso en los aspectos de diseño clínico y planificación de esto, y ha sido muy, muy gratificante y enriquecedor para nosotros. Eso es algo de lo que esperamos que otros aprendan, porque creo que fue muy, muy útil para nuestro programa … para cosas como revisar el protocolo, cómo los pacientes perciben ciertas cosas, cómo se hacen las preguntas en ciertas evaluaciones y la carga en los centros clínicos".

«Pero la respuesta de Roche para seguir trabajando en la terapéutica de la EH es clara: “Independientemente de si el tominersen sigue adelante o no, hay esfuerzos continuos en la [enfermedad] de Huntington”, dice Lauren. »

Roche ha trabajado con miembros de HD-COPE y organizaciones de pacientes para compartir lo que han aprendido a través de asociaciones comunitarias, de modo que otros investigadores puedan incorporar esto en ensayos futuros. Estos hallazgos también se presentaron formalmente en un póster en EHDN.

P: ¿Cómo está tomando en cuenta Roche las experiencias de los participantes del ensayo que pueden quedar fuera de los análisis estándar?

R: Desde el lanzamiento de la noticia en marzo, muchos miembros de la comunidad han compartido historias personales sobre sus propias experiencias o las de sus seres queridos al participar en GENERATION-HD1. Estas anécdotas han llegado a Roche directamente, a través de los investigadores y profesionales de los centros involucrados en el estudio, y a través de organizaciones de pacientes. “Algunas de las [anécdotas] son: “ahora puedo leer mejor o he podido seguir una receta”, dijo David West. Roche se ha mantenido abierto a escuchar estas experiencias, pero el diseño de GENERATION-HD1 incorporó muchas evaluaciones para capturar tales resultados y otros importantes para los afectados por la EH. Estas evaluaciones planificadas de antemano son de suma importancia para comprender el impacto del tominersen en muchos aspectos de la vida cotidiana con la EH. Como explicó Lauren Boak, "la forma en que se debe realizar un estudio como este es que [la información] debe capturarse de manera sistemática”. Es difícil comparar las anécdotas individuales con los resultados generales de los casi 800 participantes de GENERATION-HD1. Por esa razón, ver el estudio completo hasta su finalización será la mejor manera de obtener respuestas y orientar futuras pruebas de EH.

P: Más allá de terminar y seguir con el análisis del estudio GENERATION-HD1, ¿qué está haciendo Roche en el espacio de investigación de la EH y en apoyo de la comunidad de la EH?

R: El compromiso de Roche con la comunidad de la EH, además de la finalización de los estudios que investigan el tominersen, se centra en comprender mejor la EH presintomática y juvenil, y en mejorar la participación en la investigación y el proceso regulador. Por ejemplo, están apoyando JOIN-HD, un registro para pacientes y cuidadores afectados por la EH juvenil, que fue lanzado recientemente por la Organización Juvenil de la Enfermedad de Huntington. También están patrocinando el proyecto Moving Forward de la Asociación Europea de Huntington, cuyo objetivo es involucrar a más personas de familias con EH en la investigación y mejorar el reclutamiento.

Roche también participa en el Consorcio de Regulación de la Enfermedad de Huntington, enfocado en reunir a socios académicos y de la industria para acelerar el proceso de llevar al mercado medicamentos para la EH e incorporar aportes familiares y nuevos conocimientos sobre la EH en la toma de decisiones. “Este es un esfuerzo realmente importante … para poder realizar ensayos clínicos en poblaciones de pacientes iniciales, nuevos criterios de valoración y desarrollo de biomarcadores, cosas que son realmente necesarias y útiles para hacer avanzar el campo juntos, para tratar de resolver estos problemas en torno a los poderes regulatorios. Y eso es en colaboración con el Critical Path Institute, la FDA y el CHDI".

En cuanto a la participación directa en nuevas vías de investigación de la EH, Roche anunció recientemente una asociación entre su empresa de terapia génica adquirida, Spark Therapeutics, y una pequeña empresa de biotecnología llamada NeuExcell. Un artículo anterior de Buzz cubrió este trabajo, que se enfoca en convertir las células de soporte del cerebro en neuronas que potencialmente podrían reemplazar las perdidas por la EH. Roche también apoya muchos esfuerzos educativos y de recaudación de fondos a través de organizaciones de atención a pacientes en todo el mundo.

Mensaje para llevar a casa

Como todos en la comunidad, en HDBuzz estamos profundamente entristecidos por la falta de beneficio observado en la prueba GENERATION-HD1. Después de hablar con la gente de Roche y tener una idea de su participación y compromiso de aprender todo lo que podamos de este desafortunado resultado, nos sentimos un poco mejor. Estén atentos a HDBuzz para obtener más actualizaciones sobre tominersen, pero también otros emocionantes estudios en marcha de EH.

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