En marcha el estudio GENERATION HD2 de fase II de Roche
Roche publicó una carta a la comunidad a principios de 2023 para comunicar que su ensayo clínico de fase II para estudiar el fármaco reductor de huntingtina, tominersen, ya está en marcha. En este artículo, resumimos las últimas noticias sobre este fármaco reductor de huntingtina.
Roche publicó una carta a la comunidad el mes pasado, en la que detallaba cómo su ensayo clínico de fase II para estudiar el fármaco reductor de huntingtina, tominersen, ya está en marcha. Obtenga más información sobre lo que esto significa en este artículo y en el reciente seminario web de investigación de la HDSA, con representantes de la empresa.
Los altibajos de la reducción de huntingtina
Tominersen es un tipo de fármaco llamado ASO, cuyo objetivo es reducir los niveles de la proteína huntingtina, y se administra mediante inyecciones espinales. Las personas con la enfermedad de Huntington producen una forma expandida de la proteína huntingtina, debido a una expansión en su gen de la huntingtina. Al reducir la cantidad de la proteína huntingtina expandida, los científicos que trabajan en estos fármacos esperan poder ralentizar o detener la progresión de los síntomas de la enfermedad de Huntington. Muchas empresas están trabajando en la reducción de huntingtina utilizando diferentes tipos de fármacos, entre ellas Roche, Wave, uniQure y PTC therapeutics.
El camino de tominersen desde el laboratorio de investigación hasta este ensayo clínico más reciente ha sido ciertamente accidentado. Un estudio de tominersen que concluyó en 2019 fue el primero en demostrar que era posible reducir los niveles de la proteína huntingtina. También pareció ser seguro en personas durante la duración del ensayo de 3 meses. En un ensayo posterior de fase III, llamado GENERATION HD1, se inscribieron más de 800 participantes para probar si tominersen podría mejorar los signos y síntomas de la enfermedad de Huntington. Desafortunadamente, GENERATION HD1 se interrumpió debido a problemas de seguridad. Todavía no entendemos completamente las razones de esto, pero a los participantes que recibieron la dosis más alta y más frecuente del fármaco les fue peor en muchas medidas que a los pacientes que recibieron el placebo, exactamente lo contrario de lo que habíamos esperado.
Los científicos de Roche pasaron mucho tiempo estudiando todos los hallazgos de GENERATION HD1 y descubrieron algunas tendencias que sugerían que tominersen podría haber beneficiado a algunos participantes en el ensayo, especialmente a aquellos que eran más jóvenes y comenzaron el ensayo con síntomas menos prominentes de la EH. Este tipo de análisis en el que los científicos revisan subconjuntos de los datos se denomina «post hoc». El estudio original GENERATION HD1 no fue diseñado para responder a la pregunta de si el fármaco es mejor para esta categoría de pacientes de Huntington, pero parece haber un patrón potencialmente prometedor. Para abordar esta cuestión adecuadamente, los científicos de Roche necesitan realizar otro ensayo clínico y así es como surgió GENERATION HD2.
GENERATION HD2: un nuevo enfoque para las preguntas sobre tominersen
Este nuevo ensayo tratará de responder a algunas preguntas diferentes sobre la posibilidad de utilizar tominersen como tratamiento para la enfermedad de Huntington, centrándose en la seguridad del fármaco y en si está alcanzando correctamente su objetivo (la huntingtina).
- En primer lugar, los científicos esperan responder a la pregunta de si las dosis más bajas de tominersen son seguras como tratamiento a largo plazo para este subgrupo más joven y menos avanzado de pacientes de Huntington. Al igual que en ensayos anteriores, se tomarán muchas medidas diferentes para comprobar la seguridad de los participantes.
- En segundo lugar, investigarán si tominersen tiene efectos sobre los biomarcadores de la enfermedad de Huntington, cosas que se pueden medir en la sangre o en el líquido cefalorraquídeo para obtener una imagen de la salud cerebral. Esto incluirá una proteína llamada NfL, cuyos niveles aumentan en las personas que sufren síntomas de enfermedades neurodegenerativas.
- En tercer lugar, evaluarán lo bien que el fármaco está alcanzando su objetivo en este grupo de pacientes más específico. Esto incluirá una medida de la propia proteína huntingtina, que esperamos que se reduzca, como hemos visto en estudios anteriores de tominersen.
- Por último, también analizarán cómo afecta tominersen al pensamiento, los movimientos y el comportamiento de las personas.
Todos los reclutados en este ensayo serán asignados aleatoriamente a uno de los tres grupos, donde recibirán una dosis baja de 60 mg de tominersen, una dosis más alta de 100 mg de tominersen o una dosis de placebo. Ambas dosis son inferiores a los 120 mg probados en GENERATION HD1. Al igual que en ensayos anteriores de tominersen, el fármaco se administrará mediante punción lumbar, pero en este ensayo, todos recibirán su dosis cada 4 meses durante un total de 16 meses de tratamiento y seguimiento. Los datos recogidos serán evaluados aproximadamente cada 4 meses por un comité independiente de control de datos (iDMC) que supervisará la seguridad del ensayo y analizará los datos clínicos y de biomarcadores para ver cómo están progresando las cosas. Esto es confidencial, a menos que haya problemas graves, y completamente independiente del propio análisis de los datos por parte de Roche, que se realizará cuando finalice el ensayo.
¿Quién será reclutado en este nuevo ensayo?
Este nuevo ensayo durará 16 meses y se inscribirán aproximadamente 360 participantes. Para dar seguimiento a su análisis post hoc de GENERATION HD1, este estudio inscribirá a participantes de entre 25 y 50 años que solo tengan los primeros signos de la enfermedad de Huntington. Es posible que haya leído los términos «prodrómico» o «manifiesto temprano», que es la forma científica en que los médicos e investigadores se refieren a las personas con la enfermedad de Huntington justo en el momento en que aparecen los síntomas motores.
El estudio se llevará a cabo en 4 continentes con centros en 15 países repartidos por Norteamérica, Europa, Sudamérica y Oceanía. La información precisa sobre los centros estará disponible una vez que cada uno de ellos sea aprobado y se publicará en directorios de ensayos clínicos como www.clinicaltrials.gov (global) y www.hdtrialfinder.org (Norteamérica), pero se esperan centros en Argentina, Austria, Australia, Canadá, Dinamarca, Francia, Alemania, Italia, Nueva Zelanda, Polonia, Portugal, España, Suiza, Reino Unido y Estados Unidos. Cada centro puede tener normas ligeramente diferentes sobre el reclutamiento de participantes, es decir, la distancia a la que debe vivir del centro para ser considerado para la inscripción, y no todos los centros de ensayos anteriores de tominersen participarán en el ensayo GENERATION HD2. Tenga en cuenta que la mayoría de los ensayos clínicos se reclutan a través de sólidas relaciones entre médicos y pacientes.
Aquellas personas que hayan participado previamente en un ensayo de tominersen solo podrán optar a la inscripción en GENERATION HD2 si han recibido la dosis de placebo. Roche declaró que su decisión de excluir a las personas que habían recibido previamente tominersen no se tomó a la ligera, sino «tras una amplia consulta con expertos en EH y líderes de la comunidad». Esta noticia, y el rango de edad más estrecho para la elegibilidad, puede ser muy decepcionante para algunos. Pero Roche se ha comprometido a responder a importantes preguntas sobre la seguridad de tominersen, basándose en datos anteriores. Aunque este ensayo se centrará en personas más jóvenes con síntomas de EH menos avanzados, Roche hizo hincapié en que no ha olvidado a toda la gama de pacientes que componen la comunidad de EH, ni el compromiso de los participantes anteriores, y que puede haber otras oportunidades para estas personas en el futuro.
¿Cómo puedo obtener más información sobre GENERATION HD2?
Roche participó en un seminario web de investigación de la HDSA la semana pasada en el que se discutieron más detalles del ensayo, incluidos los criterios precisos para la inscripción de participantes, y miembros de la comunidad de Huntington plantearon sus propias preguntas directamente a los científicos de Roche. Puede volver a ver este seminario web aquí hasta principios de abril de 2023. Manténgase atento a HDBuzz para obtener más noticias a medida que avancen las cosas.
