Un grupo dirigido por la Dra. Sandrine Humbert del Instituto Nacional de Salud e Investigación Médica de Francia publicó un nuevo trabajo en la prestigiosa revista Science. El equipo de la Dra. Humbert realizó una investigación realmente genial en ratones para observar cómo las copias expandidas y no expandidas de la huntingtina (HTT) afectan a los “síntomas” de la enfermedad de Huntington (EH) en los ratones. Analicemos los experimentos que hicieron y lo que sugieren sus hallazgos.

Diferentes formas de HTT contribuyen a la EH

La causa genética de la EH es una extra expansión de ADN en un gen llamado Huntingtina (HTT) que conduce a una forma expandida de la proteína HTT. La gran mayoría de las personas con EH heredan una copia del gen de su progenitor sin EH y una copia expandida de su progenitor con EH. Esto significa que para una persona con EH, la mitad de la proteína HTT es completamente normal y no expandida, mientras que la otra mitad está expandida.

Se cree que la proteína HTT expandida es la causa de los síntomas relacionados con la EH. Sin embargo, existen dudas acerca de qué problemas son causados ​​por la presencia de proteína expandida, versus qué problemas son causados ​​por la ausencia de suficiente proteína no expandida.

Para abordar las preguntas sobre el equilibrio de los niveles de proteína HTT expandida y no expandida en la EH, los investigadores pueden usar una variedad de trucos genéticos en ratones para manipular dónde, cuándo y cuánta la proteína HTT se produce o se “expresa” en el cerebro y el cuerpo.

Investigaciones previas en el campo de la EH han demostrado que simplemente expresar la copia expandida de la proteína HTT durante períodos cortos durante el desarrollo en ratones es suficiente para causar síntomas asociados con la EH cuando el ratón es mayor. ¡Pero lo que también es interesante es que sucede lo mismo cuando la copia normal y no expandida de HTT se elimina del ratón durante el desarrollo!

El equipo de la Dra. Humbert recientemente se dispuso a explorar en mayor profundidad los efectos de perder o ganar diferentes formas de HTT utilizando modelos de ratón especializados de EH.

Interrupción de la comunicación

Las células cerebrales se comunican, en parte, mediante el envío de señales eléctricas por todo el cerebro. Para estudiar enfermedades cerebrales, los investigadores a menudo medirán estas señales eléctricas para ver cómo se comunican las células cerebrales entre sí.

El grupo de la Dra. Humbert realizó experimentos para comparar señales eléctricas en cerebros en desarrollo de ratones con o sin HTT expandida. Los investigadores encontraron diferencias en estas señales eléctricas cuando los ratones eran muy jóvenes. Sin embargo, las señales eléctricas se igualaron cuando los ratones eran mayores y, finalmente, coincidieron con los ratones con HTT no expandida.

Esto parece sugerir que el cerebro es capaz de compensar los cambios en la comunicación de las células cerebrales que se experimenta al principio de la EH. La gran pregunta es: ¿esta compensación dura lo suficiente y estos cambios contribuyen a los síntomas relacionados con la EH que se experimentan más adelante en la vida?

Enigma de causa y efecto

Los investigadores de la EH han explorado durante mucho tiempo este enigma de causa y efecto, cuestionando si ciertos síntomas asociados con la EH son causados ​​por la presencia de la proteína HTT expandida o por la pérdida de la copia normal de la HTT.

«El equipo de la Dra. Humbert hizo una técnica realmente ingeniosa en ratones para observar cómo las copias expandidas y no expandidas de la huntingtina (HTT) afectan a los “síntomas” de la enfermedad de Huntington (EH) en los ratones. »

El grupo de la Dra. Humbert preguntó si ganar HTT expandida o perder HTT no expandida causa los cambios que ven en la comunicación de las células cerebrales en sus ratones con EH. Utilizaron herramientas moleculares creativas para desactivar la expresión de solo la copia normal de HTT en las células nerviosas del cerebro.

Curiosamente, las células nerviosas con cantidades más bajas de la proteína HTT normal respondieron de manera similar a las que expresan la proteína HTT expandida, excepto que sus señales eléctricas no se estabilizaron con el tiempo. ¡Así que parece que a las células cerebrales normales sin HTT les fue peor que a aquéllas con la HTT expandida!

Los investigadores creen que esto significa que la proteína HTT es necesaria para la comunicación entre las células cerebrales cuando los ratones son muy jóvenes, y la presencia de cualquiera de sus formas (expandida o normal) ayuda a compensar a medida que los ratones envejecen.

La HTT afecta al tamaño y a la forma de las células nerviosas

A continuación, los investigadores observaron cómo las diferentes formas de la proteína HTT influyen en la forma de las células nerviosas. Las células nerviosas tienen forma de árboles, con un cuerpo celular que contiene muchas ramas en la parte superior, un tronco largo y un sistema de “raíces” ramificadas en la parte inferior de la célula.

Descubrieron que las células nerviosas de los ratones que expresaban la copia HTT expandida eran menos complejas y tenían menos ramificaciones cuando los ratones eran muy jóvenes. Sin embargo, a medida que los ratones envejecían, adquirieron tamaño y forma para coincidir con las células nerviosas de los ratones sin la copia HTT expandida.

Curiosamente, cuando repitieron el experimento con menos cantidad de HTT normal en las células nerviosas de los ratones, obtuvieron hallazgos similares a los anteriores: coincidieron con lo observado en los ratones con EH, excepto que no hubo compensación a medida que los ratones envejecían. ¡Esto sugiere una vez más que la pérdida de HTT normal causa efectos negativos mayores que la expresión de la HTT expandida!

Para este experimento también agregaron un fármaco llamado CX516 que aumenta la capacidad de las células nerviosas para enviar señales eléctricas. Usando una técnica ingeniosa, agregaron este medicamento a embriones de ratón sin HTT en sus células nerviosas antes de que nacieran. Es muy emocionante saber que este fármaco mejoró la forma y el tamaño de las células nerviosas. Esto sugiere que la pérdida de la proteína HTT afecta la forma en que las células se comunican a través de señales eléctricas, pero cuando eso se restaura, ¡el cerebro puede compensarlo!

El equilibrio es clave

La siguiente pregunta que hicieron los investigadores fue si mejorar la comunicación eléctrica en los cerebros de los ratones con EH con CX516 afectaría los “síntomas” de la EH en los ratones. Analizaron diferentes pruebas que examinan el comportamiento de los ratones, como por ejemplo ver cómo los ratones pueden cruzar un espacio abierto o cómo viajan a través de laberintos. Descubrieron que CX516 mejoró el desempeño de los ratones EH en estas tareas.

Curiosamente, en todas las pruebas que observaron los efectos de CX516 en ratones sin la proteína HTT normal, a los ratones les fue peor. Entonces, aunque CX516 aumenta la comunicación eléctrica entre las células cerebrales, parece que en ratones sin EH esto hace daño. Estos resultados resaltan cuán delicados son los circuitos de comunicación entre las células y muestran que inclinar la balanza demasiado en la otra dirección también puede ser malo.

Vale la pena señalar que los investigadores no explorarán CX516 como un medicamento potencial para la EH. Se estudió previamente como un posible tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, pero no funcionó muy bien. Es más probable que busquen formas de enfocarse en la comunicación de las células cerebrales de la misma manera que lo hace CX516 para comprender mejor cómo el cerebro puede compensar los cambios relacionados con la EH.

Compensar los déficits de comunicación

Hay algunas advertencias a este trabajo. La primera es que se administró CX516 a los ratones EH antes de que nacieran. Esto, sin duda, genera dudas sobre si debemos tratar antes para ver algunos de estos efectos.

Si bien puede parecer que este trabajo sugiere que debemos tratar a las personas con HTT expandida casi tan pronto como nacen, ese podría no ser el caso. ¡El cerebro es realmente bueno en la compensación! Hay muchos caminos redundantes que aseguran que si algo sale mal, otros mecanismos lo compensan.

Esta es la razón por la que los experimentos en este artículo vieron una nivelación de las señales eléctricas y cambios en el tamaño y la forma de las células nerviosas a medida que los ratones envejecían: el cerebro estaba compensando. Por lo tanto, tratar la EH cuando las personas son adultas aún podría permitir que el cerebro compense los cambios relacionados con la expresión de HTT cuando las personas son jóvenes.

¡La segunda advertencia de este trabajo es que los ratones no son personas! Ver efectos en ratones no es garantía de que veremos lo mismo en humanos.

Lo que aprendimos

«¡El cerebro es realmente bueno en la compensación! Hay muchos caminos redundantes que aseguran que si algo sale mal, otros mecanismos lo compensan. »

En lugar de estudiar la reducción de HTT para obtener ganancias terapéuticas, este nuevo trabajo del grupo de la Dra. Humbert redujo diferentes formas de HTT como herramienta; les permitió obtener una comprensión más profunda de los efectos causados ​​por diferentes formas de la proteína HTT en ratones que modelan la EH. Estudios como estos podrían ser muy informativos para la terapia destinada a reducir la HTT, brindándonos una imagen más completa de lo que sucede en la EH.

Este trabajo también detalla algunos de los efectos causados ​​por la enfermedad y los efectos causados ​​por el cerebro tratando de compensar. Comprender eso último, cómo compensa el cerebro, podría ayudar a encontrar el equilibrio en el cerebro y desarrollar tratamientos para la EH.

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