Los ratones HD proporcionan un fallo útil
¿Pueden ser útiles los ensayos de fármacos que fracasan? Un estudio en ratones HD proporciona evidencia sólida de un enfoque que no ayuda con la EH
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El objetivo de todos en la comunidad de la EH es encontrar terapias eficaces para la enfermedad. Una publicación reciente describe un estudio en un modelo de ratón HD que muestra de manera exhaustiva que un enfoque terapéutico propuesto no funciona. ¿Por qué nos entusiasman estas malas noticias?
Ensayos con ratones en la EH
Sería genial si pudiéramos hacer toda nuestra ciencia básica en pacientes humanos con EH. Los seres humanos son, hasta donde sabemos, el único tipo de animal que contrae la EH. Pero hay muchos experimentos que serían imposibles, o poco éticos, de realizar en seres humanos. Para probar fármacos experimentales, por ejemplo, es mejor probar las cosas en animales antes de administrar el fármaco a seres humanos.
La dificultad es que, como no hay animales que tengan EH de forma natural, tenemos que utilizar trucos genéticos de laboratorio para dar a los animales un gen HD mutante. Esto se hace de varias maneras diferentes; incluso los investigadores de la EH a veces están desconcertados por la gama de modelos animales disponibles, cada uno con sus propias fortalezas y debilidades.
A pesar de todas estas diferencias, las ideas centrales sobre cómo probar fármacos para la EH en animales están bastante bien entendidas. Tomamos nuestros ratones HD, les damos algún tipo de tratamiento experimental y luego damos el mismo tratamiento a ratones no HD que llamamos sujetos de «control». Esperamos que el tratamiento ayude a que los ratones HD se parezcan más a los ratones no HD.
Transglutaminasa-2 en la EH
Muchas terapias experimentales nuevas para la EH comienzan con una observación de lo que va mal en las células y los tejidos de personas y ratones con EH. Si los científicos identifican un proceso biológico que aumenta en las muestras de EH, trabajan para revertirlo utilizando fármacos u otras técnicas de laboratorio. Si un proceso celular normal ocurre menos en las muestras de EH, los científicos buscan formas de impulsarlo.
Si ha estado siguiendo el mundo de la investigación de la EH durante un tiempo, es posible que haya oído hablar de una pequeña máquina celular llamada «transglutaminasa-2», o TG2. En los tejidos de pacientes con EH y modelos de ratón, la actividad de la TG2 aumenta, en comparación con las muestras sin EH. Basándose en estos resultados, los científicos se preguntaron qué pasaría si se deshacían de la TG2 en ratones HD.
Los resultados de varios laboratorios sugirieron que los ratones HD que carecían de TG2 (los llamados ratones «knockout») estaban protegidos de algunos síntomas y vivían más tiempo que los ratones HD normales. Esto fue particularmente emocionante porque la TG2 también era el objetivo de un fármaco experimental en la EH, llamado «cisteamina». Cuando los científicos pusieron cisteamina en las células, bloquearon la actividad de la TG2. Y cuando se administró a animales HD, la cisteamina también pareció tener un efecto protector.
Estos hechos pintaron un panorama razonablemente claro: deshacerse de la TG2 genéticamente, o usando un fármaco, y mejorará a los ratones HD. Estas líneas de evidencia convergentes sugieren que la TG2 es un buen «objetivo» para el desarrollo de fármacos para la EH. Basándose en parte en estos resultados, una empresa llamada Raptor Pharmaceuticals está llevando a cabo actualmente un ensayo llamado CYST-HD para probar si el tratamiento con cisteamina es beneficioso en pacientes con EH.
Ahora, cabe señalar que evidencia más reciente ha sugerido otras formas en que la cisteamina podría ser beneficiosa para las células, además de simplemente bloquear la TG2. Por lo tanto, funcione o no la cisteamina bloqueando la TG2, definitivamente vale la pena terminar el estudio CYST-HD, cuyos resultados preliminares fueron interesantes.
Nuevos hallazgos
Un nuevo estudio acaba de ser publicado por científicos de dos empresas, Psychogenics Inc. y la Fundación CHDI, que tiene una importante relación con la TG2 en la EH. Basándose en resultados anteriores que sugerían que deshacerse de la TG2 era protector para los ratones HD, los científicos de Psychogenics y CHDI comenzaron a desarrollar nuevos fármacos dirigidos a la TG2.
Mientras hacían esto, intentaron replicar los primeros estudios en ratones que informaron de efectos prometedores de la reducción de la TG2. La replicación está en el corazón de la ciencia: si digo que la gravedad hará que una manzana caiga hacia la tierra, debería caer sin importar quién deje caer la manzana. Con estudios complicados como estos ensayos de fármacos, la replicación es más difícil de hacer, pero aún debería ser posible si el efecto es real.
El gran equipo de científicos intentó replicar los resultados anteriores cruzando ratones que carecían de TG2 con dos modelos genéticos diferentes de EH. El estudio fue muy cuidadosamente controlado, utilizando un número muy grande de ratones. Los ratones fueron examinados para un gran número de cambios de comportamiento, incluyendo pruebas importantes para la capacidad de pensamiento. Después de que los ratones fueron sacrificados, sus cerebros fueron examinados de cerca para ver si deshacerse de la TG2 era beneficioso, como se había observado en estudios anteriores.
De hecho, los equipos observaron que la eliminación de la TG2 de los ratones HD no era beneficiosa, en ninguna de las múltiples formas diferentes de examinar a los ratones. Sus problemas de movimiento, problemas de pensamiento y pérdida de peso corporal fueron tan malos sin TG2 como con ella. En resumen, eliminar la TG2 de los ratones HD no los mejora en absoluto.
¿Qué tiene de bueno las malas noticias?
En la superficie, el hecho de que ahora sepamos que deshacerse de la TG2 en realidad no ayuda a los ratones HD parece una mala noticia. Pero este análisis exhaustivo de la cuestión hace algo realmente importante, que es demostrar que esta es una idea que ya no necesitamos perseguir. Menos objetivos que perseguir significa que los científicos de la EH pueden centrar sus esfuerzos y recursos en ideas que tienen más probabilidades de funcionar, y creemos que eso es una muy buena noticia.
