¿Una nueva clave para la EH? Cómo podría TDP43 arruinar el espectáculo
Al igual que un montador de películas que elimina los errores, nuestras células también editan sus máquinas de proteínas para hacer películas dignas de ver. Una nueva investigación revela que el montador de películas de la célula se distrae en la enfermedad de Huntington.
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Un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Universidad de California Irvine nos da nuevas pistas sobre cómo se editan de forma diferente las moléculas de mensajes genéticos en el contexto de la enfermedad de Huntington (EH). Vamos a analizar lo que encontraron los científicos y por qué esto es importante para nuestra comprensión de la EH.
El editor celular
Cuando vemos nuestras películas favoritas, no solemos tener en cuenta la extraordinaria cantidad de edición necesaria para que fluyan a la perfección de una escena a otra. Detrás de esta magia cinematográfica están los editores, que trabajan incansablemente para realzar el dramatismo de los giros argumentales clave con cortes inteligentes y precisos, eliminando escenas innecesarias y errores, y finalmente uniendo todo para crear las películas pulidas que nos encantan.
Las células utilizan un proceso de edición similar cuando crean proteínas, las máquinas moleculares que realizan casi todas las actividades dentro de las células. Las proteínas son como películas pulidas de largometraje en el cine y, al igual que las películas proceden de una colección de escenas sin editar, las proteínas también se fabrican a partir de una versión sin editar llamada ARNm.
El ARNm es una larga molécula en forma de cadena con múltiples «escenas» que contienen las instrucciones genéticas necesarias para fabricar proteínas. A través de un importante proceso llamado empalme, las células eliminan segmentos de ARNm llamados intrones (errores) y conservan segmentos llamados exones (giros argumentales clave). Si todo va bien, el ARNm inicial sin editar, que contiene una mezcla de intrones y exones, tendrá sus intrones eliminados, quedando solo con exones cuando se utilice para fabricar proteínas.
Sin embargo, este proceso de edición funciona mal en las personas con EH, lo que provoca graves problemas en el funcionamiento de algunas de las máquinas de proteínas dentro de las células cerebrales.
Células con errores y escenas perdidas
“Los errores de empalme son perjudiciales porque las máquinas de proteínas de una célula fabricadas a partir de ARNm empalmado incorrectamente funcionan de forma anormal o no se producen en absoluto”
Los científicos sospechan desde hace tiempo que el empalme del ARNm se ve alterado en los cerebros de las personas con EH. Investigaciones anteriores han encontrado intrones incluidos erróneamente en la molécula final de ARNm y exones misteriosamente ausentes. Esto sería como publicar películas sin eliminar los errores y sin los giros argumentales críticos, ¡algo con lo que los cinéfilos no estarían contentos!
Experimentos recientes sugieren que la proteína codificada por el gen que causa la EH, llamada Huntingtina (HTT), puede desempeñar un papel clave en esta confusión. La HTT es una proteína de unión al ARNm y se sabe que interactúa con otras proteínas que también se unen al ARNm. Esto plantea una pregunta interesante: si el empalme se ve alterado en la EH, la HTT interactúa con el ARNm y la HTT interactúa con las proteínas implicadas en el empalme, ¿podría la HTT mutante estar interfiriendo con el proceso de edición del ARNm de la célula?
Bombazos de taquilla en la célula
Intrigada por este misterio, la Dra. Leslie Thompson y su equipo de la Universidad de California Irvine investigaron la causa subyacente de los errores de empalme. Utilizando modelos de ratón de la EH y cerebros humanos post mortem, primero confirmaron que el empalme se ve alterado en el cerebro con EH, descubriendo varios tipos de ARNm con intrones no eliminados (errores) y exones ausentes (escenas clave). Estos errores eran más comunes en las neuronas espinosas medianas, el tipo de célula cerebral que es más vulnerable en la EH. Además, las moléculas de mensajes de ARNm que se encontraron que contenían errores de empalme eran particularmente importantes para actividades como la comunicación neuronal y el desarrollo del cerebro.
Crédito de la imagen: MIKI Yoshihito
Los errores de empalme son perjudiciales porque las máquinas de proteínas de una célula fabricadas a partir de ARNm empalmado incorrectamente funcionan de forma anormal o no se producen en absoluto. Esto sería como una película tan mal editada que la editorial decide retirarla antes de llegar a los cines.
Estos hallazgos son interesantes para los investigadores de la EH porque pueden explicar por qué algunas proteínas no funcionan muy bien o son menos abundantes en las células con EH, a pesar de no tener ninguna mutación o interacción conocida con la HTT. Aunque las consecuencias de los errores de empalme son complejas y difíciles de predecir, sin duda son perjudiciales para la función cerebral general.
TDP43: Un editor distraído
Leslie y su equipo examinaron las proteínas que interactúan con la HTT en busca de posibles causas de los errores de empalme. Se centraron en las proteínas que, como la HTT, también interactúan con el ARNm, como socios en el crimen.
“Estos hallazgos son interesantes para los investigadores de la EH porque pueden explicar por qué algunas proteínas no funcionan muy bien o son menos abundantes en las células con EH, a pesar de no tener ninguna mutación o interacción conocida con la HTT”
Una proteína, TDP43, destacó porque no solo interactúa con la HTT y el ARNm, sino que también se conoce como una especie de editor jefe de empalme. TDP43 es una proteína ampliamente estudiada porque su mutación causa una enfermedad neurodegenerativa diferente, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), por lo que los investigadores ya tienen un gran perfil sobre ella. Para aumentar sus sospechas, los tipos de ARNm que se sabe que TDP43 edita se superponen estrechamente con el ARNm que contiene errores de empalme en la EH.
Comenzando su investigación sobre TDP43, Leslie y su equipo primero probaron si TDP43 se une al mismo ARNm que se empalma incorrectamente en la EH. Efectivamente, encontraron que el ARNm favorito de TDP43 se superponía en gran medida con el ARNm empalmado anormalmente en la EH. Cuando los investigadores compararon los cambios de empalme de las células que carecían de TDP43 con las células que contenían HTT mutante, observaron similitudes notables. Esto sugiere que la disfunción de TDP43 podría ser la causa principal de los errores de empalme en la EH.
Cómo HTT arruina el espectáculo
El equipo planteó la hipótesis de que la interacción de la HTT con TDP43 podría estar «robándola» del estudio, e impidiendo que empalme el ARNm. Para probar esto, primero confirmaron que la HTT interactúa con TDP43 en cerebros de ratón. A continuación, examinaron células cerebrales de personas con EH para ver si TDP43 estaba en su ubicación normal, el núcleo, donde se produce el empalme. Como un montador de películas ausente, TDP43 se encontraba principalmente fuera del núcleo, una clara indicación de que algo iba mal.
Los científicos han reconocido durante mucho tiempo los cambios en la ubicación de TDP43 del núcleo al citoplasma (fuera del núcleo) como un sello distintivo de la ELA, y este cambio en la ubicación se asocia con errores en el empalme. Lo que es peor, la pequeña cantidad de TDP43 que todavía estaba en el núcleo parecía inactiva porque estaba encerrada en grandes grupos de proteínas con HTT, ¡como un editor enterrado por rollos de película!
Otra señal de alarma que notaron los científicos fue la ausencia de marcas químicas especiales en el ARNm, llamadas m6A, que guían a TDP43 a los sitios de empalme, como notas adhesivas que le recuerdan al editor que debe eliminar ciertas escenas. Estas marcas químicas en el ARNm se redujeron significativamente en los cerebros con EH, particularmente en el ARNm propenso a errores de empalme. Sin estas marcas, TDP43 es incapaz de identificar los «errores» que necesita eliminar y probablemente contribuye a la disfunción de TDP43.
En este punto, la hipótesis de trabajo de los investigadores era que la HTT mutante interactúa anormalmente con TDP43, manteniéndola fuera del núcleo o atrapándola en grandes grupos, distrayéndola de sus deberes de empalme. Además de esto, las notas adhesivas (marcas m6A) que guían a TDP43 a los errores (intrones) faltaban en su mayoría en los cerebros con EH. Juntos, estos problemas impiden que el ARNm se edite correctamente, lo que resulta en máquinas de proteínas rotas o faltantes. Con el tiempo, estos problemas conducen a células cerebrales enfermas que no pueden comunicarse correctamente.
Volviendo a poner al editor a trabajar
Aunque el estudio actual no intenta corregir o revertir estos errores de empalme, sus hallazgos ayudarán a guiar futuras terapias. La participación de TDP43 es particularmente interesante porque TDP43 ya se estudia ampliamente en la ELA, y cientos de terapias dirigidas a TDP43 están actualmente en desarrollo. Esto no significa necesariamente que los tratamientos diseñados para TDP43 funcionarán para la EH, pero pueden servir como puntos de partida prometedores para nuevas estrategias terapéuticas o para ayudarnos a comprender mejor lo que TDP43 está haciendo en la EH.
La investigación futura es fundamental para comprender cómo la HTT mutante interrumpe la actividad de TDP43, y si la restauración de la actividad de TDP43 puede corregir los errores de empalme observados en la EH. Al igual que editar una película, arreglar estos errores moleculares podría convertir un desastre de taquilla en una obra maestra querida que atesoraremos durante muchos años.
