Etiquetar la basura: recambio de huntingtina tóxica
⏱️ Lectura de 5 min | Un estudio reciente sugiere que reforzar el propio sistema de limpieza del cerebro podría ralentizar la enfermedad de Huntington.
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Cuando se trata de limpiar el desorden creado por la huntingtina (HTT) mutante, solemos pensar en enviar ayuda externa al cerebro, en forma de fármacos que reducen la HTT u oligonucleótidos antisentido (ASO). Es fácil olvidar que nuestro cuerpo tiene su propio equipo de limpieza y sistemas de eliminación de residuos, responsables de retirar proteínas tóxicas y agregadas.
En un estudio reciente, equipos liderados por el Dr. Aaron Ciechanover en el Technion – Israel Institute of Technology y el Dr. Huu Phuc Nguyen en la Ruhr University Bochum (Alemania) mostraron que bloquear dos sitios específicos de la proteína HTT impide que se la etiquete como basura y evita que el sistema natural de eliminación de residuos del cerebro la elimine. Este estudio sugiere que podemos favorecer una mejor eliminación de la HTT tóxica añadiéndole más “etiquetas de basura”, para que el cerebro sepa que tiene que sacar la basura.
El sistema de reciclaje y eliminación de residuos incorporado del cuerpo
Las células de nuestro cuerpo tienen un sistema de eliminación de residuos para retirar proteínas dañadas o mal plegadas antes de que se conviertan en un problema. Estas proteínas se etiquetan con una marca llamada “ubiquitina” (se pronuncia “yoo-BIK-wih-tin”), que las señala para su eliminación.
Imagina que las células de nuestro cuerpo son como almacenes muy ajetreados. Etiquetar proteínas con ubiquitina es como poner notas adhesivas naranja brillante en paquetes de basura o rotos para que el equipo de limpieza sepa que debe tirarlos. Sin esas notas adhesivas, los paquetes de basura se van acumulando en el suelo del almacén, estorbando y dificultando que el almacén funcione de forma eficiente.
Del mismo modo, interferir con el sistema de etiquetado con ubiquitina puede provocar la acumulación de proteínas basura en las células y, con el tiempo, la formación de grumos conocidos como agregados proteicos, que pueden tener efectos tóxicos sobre las células.
Las proteínas están formadas por largas cadenas de bloques de aminoácidos, y solo determinados aminoácidos de la secuencia pueden etiquetarse con ubiquitina. Imagina que cada paquete solo tiene ciertos puntos de etiquetado donde se pueden colocar las notas adhesivas de eliminación.
En este estudio, los autores analizaron los efectos de alterar dos de estos sitios de etiquetado en la proteína HTT tóxica, los aminoácidos 6 y 9, de modo que ya no puedan etiquetarse con ubiquitina y marcarse para su eliminación. Ahora no hay dónde poner esas notas adhesivas naranja brillante.
Eliminación inadecuada de residuos = montones de basura más grandes
Los científicos crearon dos modelos de ratón de EH: uno con el sistema normal de etiquetado con ubiquitina aún en funcionamiento (Q134KK) y otro en el que los aminoácidos 6 y 9 se han cambiado para que ya no puedan etiquetarse para su eliminación (Q134RR).
Compararon los ratones para ver cómo afectaba la “huelga de basureros” a las propiedades de la proteína HTT tóxica. Sin el etiquetado con ubiquitina, los ratones Q134RR tenían niveles más altos de HTT tóxica y mutante. Además, sus agregados de HTT mutante eran de mayor tamaño. Sin etiquetas suficientes para marcar la proteína como basura, empieza a acumularse y a convertirse en un obstáculo para la célula.
Más basura = progresión más rápida de la enfermedad
Los ratones Q134RR , que no podían etiquetar la HTT mutante como basura, presentan una mayor reducción del peso del cerebro en comparación con los ratones Q134KK. Esto significa que hay más degeneración y pérdida de tejido cerebral. También había mucha más inflamación en estos ratones que en los ratones Q134KK .
Los investigadores también realizaron pruebas para evaluar la función motora de los ratones, como medir cuánto tiempo pueden mantenerse sobre una barra giratoria, medir cómo caminan y registrar temblores y movimientos durante el sueño. Los ratones Q134RR desarrollaron problemas de movimiento antes, y sus síntomas progresaron más rápido que en los ratones Q134KK .
Por último, los investigadores también analizaron cómo cambiaban los niveles de los genes cuando la HTT mutante no se etiquetaba como basura. Es decir, estudiaron cómo las redes de genes se activan o desactivan de forma anómala en comparación con ratones control.
En los ratones Q134RR , se vieron afectados más genes, lo que dio lugar a una forma más grave de la enfermedad, más parecida a lo que se observa en las personas con EH. Estos datos vuelven a subrayar que bloquear la acción del equipo de limpieza del cuerpo es perjudicial en la EH.
¿Qué significa esto para la EH?
Este estudio destaca la importancia del propio equipo de limpieza del cuerpo para ayudar a prevenir una acumulación excesiva de HTT mutante. Cuando la HTT mutante ya no puede etiquetarse para su eliminación, la enfermedad empeora de forma drástica.
Esto sugiere que encontrar una manera de animar a nuestros equipos de limpieza a trabajar a destajo podría ser beneficioso. Curiosamente, un fármaco aprobado por la FDA llamado desonida ya ha demostrado promover el etiquetado con ubiquitina de la HTT y suprimir la toxicidad de la HTT mutante. El siguiente paso sería intentar añadir más etiquetas de basura a la HTT mutante, para ver si eso podría ralentizar los efectos de la EH.
Resumen:
- El cuerpo tiene su propio equipo de limpieza para las proteínas disfuncionales o no deseadas.
- La HTT mutante tiende a formar grumos (agregados), por lo que requiere limpieza para evitar disfunciones en la célula.
- Se pueden añadir etiquetas (ubiquitina) para marcar la HTT mutante para su eliminación.
- Eliminar el espacio donde se añaden estas etiquetas provocó la acumulación de HTT mutante, lo que empeoró los síntomas en ratones con EH.
- Etiquetar la HTT mutante con ubiquitina es extremadamente importante para ayudar a eliminar esta proteína tóxica, y si podemos estimular aún más el equipo de limpieza natural del cuerpo, podría ser beneficioso para la EH.
