Estudiando las repeticiones: Lo que 900.000 genomas nos enseñan sobre el crecimiento de las repeticiones de ADN

Los científicos han estudiado intensamente la genética de la enfermedad de Huntington (EH) desde que se descubrió el gen responsable en 1993. A diferencia de muchas otras enfermedades genéticas, donde un cambio en una o unas pocas letras de ADN puede ser suficiente para causar la enfermedad, la EH es el resultado de una expansión de una secuencia de tres letras (CAG) que se repite una y otra vez en el gen de la huntingtina (HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15). Cuando esta «repetición genética» se alarga demasiado, normalmente 40 o más CAG, desencadena la EH. Más recientemente, los científicos descubrieron que la repetición CAG puede seguir expandiéndose en las células de las personas a lo largo de la vida. Este crecimiento continuo de la repetición CAG de la HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 es probablemente un paso clave para determinar cuándo comienza la enfermedad.

Pero la HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 no es el único gen que contiene una repetición genética inestable. Un equipo dirigido por el Dr. Po-Ru Loh de la Universidad de Harvard analizó los genomas de más de 900.000 personas para investigar el comportamiento de otras repeticiones de ADN. Sus hallazgos revelaron que las expansiones de repeticiones están muy extendidas y pueden estar controladas por vías moleculares similares.

¿Son comunes las repeticiones genéticas?

Aunque los científicos saben que la repetición CAG en la HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 puede crecer durante la vida de una persona y cambiar de número entre generaciones, se sabe menos si esto es común para otras repeticiones. El genomagenoma el nombre que se le da a todos los genes que tienen todas las instrucciones para formar una persona u otro organismo humano contiene cientos de miles de secuencias cortas de ADN repetitivas. ¿Estas repeticiones también crecen (o se encogen) con la edad o entre generaciones? Si lo hacen, ¿podrían estar asociadas con otras enfermedades humanas? ¿Podría haber un proceso celular subyacente común que esté funcionando mal y causando estas repeticiones genéticas? Estas son las preguntas que el Dr. Loh y sus colegas se propusieron investigar.

Búsqueda de repeticiones entre casi un millón de genomas

Medir las repeticiones genéticas suena simple en principio, pero identificar con precisión las repeticiones en casi un millón de personas es técnicamente extremadamente difícil. Imagina intentar contar cuántas veces aparece la misma palabra en una frase como «el el el el el el». Ahora imagina que la fuente tiene un tamaño de 0,0001 (¡fuente molecular!). Si se añade o se quita un «el», es sorprendentemente difícil saber dónde ocurrió o cuántas copias hay exactamente.

El estudio del ADN requiere que los investigadores lo preparen utilizando una serie de reacciones químicas, incluidas reacciones que involucran enzimas que hacen muchas copias del ADN. Este proceso plantea otro problema: las enzimas de copia comúnmente añaden repeticiones adicionales que no estaban presentes en la muestra original. Para superar estos desafíos, el Dr. Loh y su equipo desarrollaron métodos computacionales y estadísticos sofisticados para identificar y filtrar estas repeticiones «falsas». Luego utilizaron la muestra restante para estimar las longitudes de las repeticiones en alrededor de 350.000 ubicaciones del genomagenoma el nombre que se le da a todos los genes que tienen todas las instrucciones para formar una persona u otro organismo.

Repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. en todo el genomagenoma el nombre que se le da a todos los genes que tienen todas las instrucciones para formar una persona u otro organismo

El equipo comenzó buscando repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH.. Aunque existen muchos otros tipos de ADN repetitivo, ya se sabe que las repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. causan varias enfermedades, incluida la EH. Los investigadores identificaron 18 ubicaciones donde algunas personas tenían repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. inusualmente largas, lo que posiblemente indicaba que se había producido una expansión. Una de las expansiones más comunes fue en un gen llamado TCF4, donde se encontró una repetición expandida en casi el 9 % de los participantes del estudio. Encontrar una repetición larga no significa necesariamente que cause la enfermedad, pero sí muestra que a las repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. les gusta crecer. El equipo también encontró 15 ubicaciones donde las repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. cambiaron de longitud entre generaciones, de forma similar a la EH. Estos resultados sugieren que el tartamudeo genético observado en la EH podría ser parte de un patrón genético más amplio.

Una vez establecido que algunas repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. son más largas de lo esperado y pueden alargarse entre generaciones, la siguiente gran pregunta era si alguna de ellas crece durante la vida de una persona. Esta es una pregunta clave porque se cree que el crecimiento de las repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. con el tiempo contribuye al inicio de la EH. De las 15 repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. que examinaron, 4 mostraron esta expansión «dependiente de la edad». Un hallazgo fue especialmente inesperado: las personas que portaban repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. expandidas en un gen llamado GLS tenían un riesgo aproximadamente 14 veces mayor de padecer una enfermedad renal grave. Esto sugiere que las expansiones de repeticiones podrían contribuir a más enfermedades de las que conocemos actualmente, y solo las estamos encontrando ahora porque las repeticiones son difíciles de detectar en el ADN.

¿Por qué crecen las repeticiones genéticas?

Imagina una impresora averiada que tiene problemas con frases que contienen palabras repetidas («puede puede puede puede puede puede»). Cada vez que se reimprime la frase, se añaden «puedes» adicionales; las repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. se comportan de manera similar. Debido a que cada CAG es idéntico al siguiente y al anterior, las máquinas celulares a veces se deslizan, pierden su lugar y añaden copias adicionales, lo que hace que la repetición genética cambie de longitud con el tiempo.

Los investigadores querían entender por qué las repeticiones de algunas personas se expandían más rápido que las de otras. Se centraron en las repeticiones expandidas en un gen llamado TCF4 porque eran comunes y variaban ampliamente en las células sanguíneas. Al buscar en todo el genomagenoma el nombre que se le da a todos los genes que tienen todas las instrucciones para formar una persona u otro organismo, el equipo encontró 7 cambios genéticos que parecían seguir la expansión de TCF4. Curiosamente, cuatro de estas ubicaciones estaban en genes de reparación del ADN (MSH3, FAN1, ATAD5 y PMS2) que ya se habían relacionado con la expansión de la repetición CAG en la HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15. Estos hallazgos refuerzan la evidencia de que los genes de reparación del ADN desempeñan un papel clave en el control de las expansiones de repeticiones.

Un freno para la expansión de las repeticiones

La investigación también encontró que una pequeña interrupción en la repetición genética podría ralentizar el crecimiento de la repetición CAG. Imagina la secuencia «puede puede puede puede puede». Como cada palabra es la misma, la maquinaria de copia del ADN pierde fácilmente su lugar. Ahora inserta otra palabra «puede puede sí puede puede». Esta pequeña interrupción actúa como un freno, rompiendo el patrón repetitivo y ayudando a la maquinaria del ADN a mantener el control de su ubicación. Por ejemplo, en el gen TCF4, 18 repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. con una pequeña interrupción se expandieron 135 veces más lentamente que 18 repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. sin interrupción.

Las interrupciones de secuencia como esta son muy relevantes para la EH. Aunque es muy raro, las personas con interrupciones de repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. tienen un inicio de la enfermedad significativamente más tardío de lo esperado. Y los científicos ya están trabajando duro para desarrollar terapiasterapias tratamientos genéticas que detienen las repeticiones.

¿Qué significa esto para la EH?

Una de las principales conclusiones de esta investigación es que las repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. tienen una tendencia natural a crecer, y parte de la misma maquinaria de reparación del ADN influye en esta expansión en diferentes genes. La implicación de la maquinaria de reparación del ADN tanto en TCF4 como en HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 (junto con muchas otras repeticiones) apoya firmemente la idea de que estas vías son fundamentales para la expansión de las repeticiones, y quizás para el inicio de la enfermedad. Todavía no sabemos si la expansión de las repeticiones con la edad desencadena la EH, pero esta creciente evidencia sugiere una conexión intrigante.

Una limitación importante es que este estudio midió principalmente la expansión en células sanguíneas. El crecimiento de las repeticiones en las células sanguíneas no significa necesariamente que las mismas repeticiones estén creciendo en el cerebro, porque cada célula acumula expansiones a diferentes ritmos y de maneras que dependen de procesos celulares complejos.

Sin embargo, este estudio destaca la necesidad de terapiasterapias tratamientos genéticas que detienen las repeticiones y tratamientos para modificar la actividad de las vías de reparación del ADN. Ambos enfoques ya están bajo investigación, pero se necesita más investigación para determinar si serán seguros y efectivos en personas.

Resumen

• Los científicos estudiaron secuencias de ADN repetitivas en más de 900.000 personas.
• Descubrieron que las repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. pueden expandirse entre generaciones y durante la vida de una persona.
• Algunos de los mismos genes de reparación del ADN influyen en la expansión de las repeticiones tanto en TCF4 como en el gen de la EH.
• Pequeñas interrupciones dentro de las repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. ralentizaron drásticamente su crecimiento, apoyando los esfuerzos para desarrollar terapiasterapias tratamientos que detienen las repeticiones.
• La mayoría de las mediciones provienen de la sangre, por lo que se necesita más investigación para comprender cómo se aplican estos hallazgos al cerebro.