Remendando el tejido de tus genes

Remendar tus genes es un poco como remendar tus vaqueros: hay muchos roces, desgarros e hilos sueltos que necesitan reparación. Los científicos saben que un tipo específico de error al enhebrar el ADN hace que las repeticiones C-A-G de la EH se vuelvan cada vez más largas. Pero, ¿podrían estar implicados otros tipos de remiendos genéticos en la EH? Un grupo de investigación decidió evaluar una amplia gama de actividades de reparación del ADN en ratones con EH para ver qué otros tipos de reparaciones genéticas podrían estar ocurriendo. Demostraron que el remiendo de las roturas de doble cadena del ADN aumenta en el cerebro de los ratones con EH y podría contribuir a la enfermedad.

Demasiados C-A-G hacen que las neuronas enfermen

Las letras genéticas repetidas C-A-G son las responsables de causar la EH cuando alguien hereda demasiadas seguidas en un gen llamado huntingtina. En los últimos años, grandes avances en la investigación de la EH han demostrado que estos hilos problemáticos de C-A-G repetidos pueden alargarse cada vez más en algunas neuronas vulnerables, mediante un proceso llamado expansión somática. Al centrarnos en la expansión somática, podríamos ser capaces de preservar las neuronas enfermas y tratar la EH. Sin embargo, los científicos siguen debatiendo cuántos C-A-G repetidos hacen que una neuronaNeurona Células cerebrales que almacenan y transmiten información enferme y provoque la EH, y si todas las expansiones son perjudiciales.

Tus hilos de ADN se están remendando constantemente

Tu código genético está empaquetado como una doble cadena de ADN en cada célula de tu cuerpo, como un hilo extraordinario tejido en una tela genética. Pero, como ocurre con cualquier tejido, puede deshilacharse y presentar agujeros con el tiempo. Afortunadamente, tu cuerpo tiene muchas formas de detectar daños en el ADN y está equipado con una serie de herramientas para repararlo. A veces, este daño es una rotura parcial de una sola cadena de ADN, llamada rotura de cadena sencilla, como una zona deshilachada en tus vaqueros donde aún quedan algunos hilos. Otras veces, la doble cadena de ADN se rompe por completo, lo que se denomina rotura de doble cadena, como un desgarro total que deja un agujero. La doble cadena de ADN también puede emparejarse incorrectamente, lo que se denomina error de apareamiento, como un hilo que se engancha y se sale. Tu cuerpo remienda constantemente estos diferentes tipos de daños en el ADN para mantener intacto el vital tejido genético de tus células.

Un tipo específico de remiendo del ADN añade más C-A-G

En los últimos años, los investigadores de la EH han profundizado en un hallazgo sorprendente sobre cómo se desarrolla la enfermedad: esas repeticiones C-A-G crecientes que pueden acumularse y acabar siendo tóxicas parecen producirse como un subproducto de los intentos del cuerpo por remendar el ADN mal apareado. Has leído bien: las expansiones de C-A-G pueden ocurrir cuando el cuerpo intenta reparar hilos de ADN deslizados. Aunque el remiendo suele ser beneficioso, al reparar un hilo de C-A-G a veces se pueden añadir accidentalmente unos cuantos C-A-G extra, como un sastre que añade demasiado hilo. Cada vez se piensa más que así es como se acumulan tantos C-A-G y se vuelven tóxicos en las neuronas: a través de errores cometidos al reparar hilos de C-A-G mal apareados.

¿Podrían estar implicados otros errores de remiendo en la EH?

Aunque los científicos han descubierto que la reparación de errores de apareamiento del ADN puede hacer que se acumulen C-A-G extra, no está claro si otros tipos de remiendos del ADN podrían estar también implicados en la EH. Comprender qué tipos de remiendos del ADN se ven alterados en la EH es importante para desarrollar los fármacos adecuados para tratar todos los aspectos de la enfermedad. Ahí es donde entra en juego un nuevo estudio: los doctores Aris Polyzos y Cynthia McMurray, del Laboratorio Nacional de Berkeley, decidieron investigar qué otros tipos de reparación del ADN podrían estar implicados en la EH. Se preguntaron si las roturas de doble cadena del ADN —cortes limpios en el tejido genético— son también una característica de la enfermedad.

Más hilos sueltos —y más remiendos— en el cerebro con EH

Piensa en todos los tipos de desgarros y roces que pueden sufrir tus vaqueros favoritos. Remendar cada desgarro específico puede requerir una costura o técnica diferente. Del mismo modo, tu cuerpo dispone de un conjunto de herramientas de sastrería para todas las formas en que el tejido de tu ADN puede deshilacharse y dañarse. Polyzos y sus colegas analizaron los cerebros de ratones con EH para ver con qué frecuencia se producen estos diferentes tipos de remiendos del ADN.

Descubrieron que los cerebros y las neuronas de los ratones con EH tienen más remiendos asociados a roturas de ADN de doble cadena, un proceso distinto de la reparación de errores de apareamiento. Esto plantea una pregunta importante: ¿este remiendo de las roturas de doble cadena del ADN ocurre en combinación con la acumulación de C-A-G causada por la reparación de errores de apareamiento, o sucede de forma independiente? ¿Y podrían estas roturas de doble cadena estar implicadas en la EH?

¿Métodos de remiendo independientes?

Para intentar responder a esta difícil pregunta, los investigadores analizaron las roturas de ADN de doble cadena en ratones con EH que tienen muchos C-A-G pero que están modificados para que sus células carezcan de parte de la maquinaria implicada en la reparación de errores de apareamiento. Estos ratones modificados sin reparación de errores de apareamiento no acumulan más C-A-G, ya que los errores en este tipo de reparación son los que añaden más C-A-G.

Curiosamente, tanto en los ratones con EH que acumulan más C-A-G como en los que no, seguía habiendo más roturas de ADN de doble cadena que en los ratones sanos.

Estos hallazgos sugieren que las roturas de doble cadena en el tejido del ADN podrían estar ocurriendo de forma independiente a la reparación de errores de apareamiento y a la acumulación de C-A-G.

¿Qué significa esto para la EH?

En estos experimentos, los autores demostraron que diferentes tipos de daños en el ADN —las roturas de doble cadena y la reparación de errores de apareamiento— pueden ocurrir de forma independiente en ratones con EH. Esto significa que prevenir las roturas extra de doble cadena en el ADN del cerebro también podría ser importante para tratar la EH.

Aún quedan preguntas importantes sobre cómo se aplican estos hallazgos a las personas con EH. Los investigadores estudiaron ratones con muchas más repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. de las que heredan la mayoría de las personas con EH. Con estas longitudes de repetición tan largas, los ratones pueden desarrollar cambios relacionados con la enfermedad incluso sin una mayor expansión de CAG. Esto dificulta determinar si las roturas de doble cadena del ADN contribuyen a la EH de la misma manera en los seres humanos, donde las repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. suelen empezar siendo mucho más cortas y pueden expandirse en algunas células a lo largo de muchos años. Se necesitarán más estudios para determinar si estas roturas del ADN son una causa directa del daño neuronal en la EH humana o una parte de una cadena de acontecimientos más compleja.

No obstante, esta investigación sigue ampliando nuestro conocimiento sobre qué falla en las neuronas de las personas con EH y cómo remendarlo.

Resumen

• La reparación normal de tus genes es lo que hace que se acumulen más C-A-G, como un sastre que arregla un agujero usando demasiado hilo.
• Un tipo específico de remiendo llamado reparación de errores de apareamiento añade más C-A-G en el cerebro.
• Nuevas investigaciones demuestran que otros tipos de remiendos aumentan en el cerebro de los ratones con EH.
• Las roturas de ADN de doble cadena se acumulan en las neuronas de los ratones con EH, pero aún no está claro cómo contribuyen a la EH en las personas.