Anuncio de los resultados de la fase 1 del fármaco SKY-0515 de Skyhawk

Skyhawk Therapeutics ha anunciado los resultados de un estudio clínico de fase 1 de su fármaco experimental para reducir la huntingtina, SKY-0515. Como ocurre con todos los estudios de fase 1, el objetivo principal era comprender la seguridad y la tolerabilidad. El anuncio es alentador, ya que sugiere que SKY-0515 se puede administrar de forma segura a personas con la enfermedad de Huntington (EH) a corto plazo. Vamos a analizar lo que ha comunicado la empresa.

Pero primero, ¿qué es SKY-0515?

SKY-0515 es un fármaco de molécula pequeña diseñado para alterar el splicing del ARN, el proceso que utilizan las células para editar los mensajes del ARN antes de producir proteínas. El ARN actúa como el mensajero que transporta las instrucciones de los genes para producir proteínas, incluida la proteína huntingtina que está alterada en las personas con EH.

Si el splicing se interrumpe, la molécula de ARN no se edita correctamente, por lo que el ARN se envía a la papelera de reciclaje de la célula. A su vez, esto significa que hay menos instrucciones disponibles para producir ciertos tipos de proteínas. SKY-0515 es un tipo de fármaco llamado modulador del splicing que hace exactamente lo que dice su nombre: altera el splicing.

Resulta que SKY-0515 reduce los niveles de huntingtina, la proteína producida a partir del gen que está alterado en las personas con EH. También afecta a otras proteínas, incluido el PMS1, que se identificó como un modificador de la EH. Pequeños cambios en el gen PMS1 pueden afectar al inicio de los síntomas de la EH y esta proteína está relacionada con la expansión somática, un tema candente en los posibles mecanismos que podrían impulsar la EH.

Los científicos de Skyhawk consideran que esto podría ser un efecto dos por uno con su fármaco. Al reducir tanto la huntingtina COMO el PMS1, SKY-0515 podría reducir algunos de los efectos nocivos de la producción de la proteína huntingtina expandida, Y mejorar la expansión somática.

Otras terapias para reducir la huntingtina en el panorama de la EH

SKY-0515 de Skyhawk entra en un campo creciente de estrategias destinadas a reducir los niveles de huntingtina, la proteína tóxica producida por el gen HTT expandido que impulsa la EH.

A diferencia de los enfoques anteriores, como los oligonucleótidos antisentido (ASO) administrados mediante punción lumbar, o las terapias génicas basadas en virus administradas mediante cirugía cerebral, SKY-0515 es un compuesto de molécula pequeña que se puede tomar por vía oral y puede extenderse por todo el cuerpo. Esto es muy similar al votoplam, otro modulador del splicing en desarrollo para la EH por Novartis y PTC Therapeutics.

SKY-0515 es un fármaco que reduce la huntingtina total. Esto significa que reduce la forma regular de la huntingtina, así como la forma expandida de esta proteína, producida debido a la mutación de la EH.

¿Qué se probó en el estudio de fase 1?

El estudio de fase 1 de SKY-0515 se estructuró en tres partes, conocidas como partes A, B y C. Las partes A y B se llevaron a cabo en voluntarios sanos que no portan el gen de la EH. La parte C fue la parte del estudio que probó el fármaco en personas con EH.

Skyhawk compartió previamente algunos resultados de todas las partes de este ensayo, informando de que el fármaco parecía ser seguro y se comportaba como se esperaba, incluyendo la demostración de signos de reducción de la huntingtina en los participantes estudiados.

La parte C del ensayo probó dos dosis diferentes de SKY-0515, una dosis más baja de 3 mg y una dosis más alta de 9 mg, junto con un placebo, a veces llamado píldora de azúcar. Los participantes en el ensayo no saben si están tomando un placebo o el fármaco. Los participantes fueron controlados estrechamente, y los investigadores recogieron una amplia gama de mediciones de muestras como la sangre para comprender cómo se mueve el fármaco a través del cuerpo y si parece estar teniendo sus efectos biológicos previstos.

Si bien la seguridad sigue siendo el objetivo principal de todos los ensayos de fase 1, estos datos adicionales pueden ayudar a orientar el diseño de futuros estudios y proporcionar pistas tempranas sobre si el fármaco se está comportando como esperaban los científicos.

¿Qué informó Skyhawk en esta última actualización?

Según el anuncio de Skyhawk, SKY-0515 pareció ser generalmente bien tolerado en el estudio de fase 1, sin que se destacaran problemas de seguridad importantes. Este es un primer paso importante y necesario para cualquier fármaco que espere avanzar en el desarrollo. Anteriormente, otro modulador del splicing llamado branaplam, desarrollado por Novartis, tuvo efectos secundarios significativos en personas con EH, lo que provocó que el ensayo se detuviera antes de tiempo, ¡así que estamos muy agradecidos por estas buenas noticias!

Estos datos apoyan aún más la idea de que la reducción de la proteína huntingtina parece ser bastante segura en personas durante el período de tiempo del ensayo, lo que coincide con otros hallazgos de ensayos clínicos para diferentes terapias de reducción de la huntingtina. De nuevo, ¡buenas noticias para toda la comunidad!

Con la dosis más alta de SKY-0515 probada, Skyhawk informa de que los niveles de la proteína huntingtina expandida se redujeron en alrededor del 60%. El fármaco también redujo los niveles de la molécula de ARN mensajero que codifica el PMS1 en aproximadamente un 25%. Aunque ambas mediciones se basaron en muestras tomadas de sangre, se informó de que SKY-0515 era capaz de llegar al cerebro, lo cual es esencial para un tratamiento de la EH.

Es importante destacar que SKY-0515 dosifica todo el cuerpo. Aunque gran parte de la investigación sobre la EH se centra principalmente en el cerebro, sabemos que hay efectos en otras partes del cuerpo. Esto puede ser fundamental para el tratamiento de la EH, porque cada célula del cuerpo expresa la huntingtina tóxica en la EH.

En un pequeño grupo de participantes a los que se siguió durante un máximo de 9 meses, Skyhawk informa de que las personas que tomaron SKY-0515 mostraron mejoras medias en la escala de valoración unificada compuesta de la enfermedad de Huntington (cUHDRS), una medida que combina la función motora, el pensamiento y la función diaria. Cuando estos resultados se compararon con los datos de grandes estudios observacionales, las personas que recibieron SKY-0515 parecieron obtener mejores resultados de lo que normalmente se esperaría durante el mismo período si no estuvieran tomando el fármaco.

Los lectores astutos de HDBuzz habrán notado que este es un tipo de comparación similar a la que se hizo para los datos del ensayo clínico AMT-130, que fue controvertida entre algunos investigadores de la EH. Dicho esto, la dirección del cambio aparente en la cUHDRS es alentadora, pero se necesitan estudios más amplios y prolongados para averiguar si estos cambios reflejan un efecto medible significativo. En el futuro, es probable que se hagan comparaciones entre los grupos dosificados y los de placebo en el mismo ensayo.

Advertencias importantes a tener en cuenta

Es importante tener en cuenta que la información del comunicado es bastante limitada. Todo lo que se ha compartido hasta ahora es una nota de prensa con datos parciales, y los resultados aún no han aparecido en un foro científico revisado por pares. Esto significa que la comunidad investigadora en general no puede evaluar los resultados de forma independiente.

Hay varias razones para interpretar estos resultados con cautela:

• Pocos números: Este informe es escaso en detalles y el análisis de la cUHDRS incluye datos de sólo 17 participantes que recibieron el fármaco durante 9 meses. Esto dificulta la determinación de posibles efectos secundarios poco comunes o a largo plazo.
• Centrarse en la seguridad, no en el beneficio: Estos resultados no nos dicen si SKY-0515 afecta a la biología o a los síntomas de la EH de alguna manera, sólo que parece ser seguro.
• Ciencia por nota de prensa: Sin acceso a los datos subyacentes, las conclusiones que sacamos se basan únicamente en el resumen de la empresa.

Ninguno de estos puntos es necesariamente inusual, son simplemente parte de cómo funciona el desarrollo temprano de fármacos. Pero son un contexto importante para interpretar el anuncio.

¿Qué pasa después?

Skyhawk ya tiene un ensayo de fase 2/3 en curso, llamado FALCON-HD. Aunque este estudio comenzó con 12 centros en Australia y Nueva Zelanda, Skyhawk planea seguir abriendo centros de ensayo en otros países. Más de 90 participantes ya han recibido al menos una dosis de SKY-0515.

FALCON-HD está reclutando a personas con EH en fase 2 y fase 3 temprana y pretende incluir a unos 520 participantes en total. Las personas que participan son asignadas aleatoriamente para recibir SKY-0515 o un placebo, y ni los participantes ni los investigadores saben quién está recibiendo qué tratamiento. SKY-0515 se toma como una píldora una vez al día, en uno de los tres niveles de dosis diferentes, durante al menos 12 meses.

Además de controlar la seguridad, el estudio está diseñado para ver cómo se comporta SKY-0515 en el cuerpo y si tiene efectos medibles en los signos y síntomas de la EH. Los investigadores también están analizando marcadores biológicos para averiguar si el fármaco afecta a los niveles de las proteínas huntingtina y PMS1.

En resumen

Es alentador ver que nuevas ideas terapéuticas para la EH llegan a las pruebas en humanos, y los datos de seguridad de la fase 1 son una base necesaria para todo el progreso futuro.

SKY-0515 se suma a la diversidad y la competencia en el panorama clínico de la reducción de la huntingtina, que incluye fármacos de más de 8 empresas diferentes, ¡un número enorme para una enfermedad rara! Complementa otros esfuerzos que se dirigen a la huntingtina de diferentes maneras, todos ellos encaminados a nuestros objetivos de encontrar enfoques que puedan beneficiar de forma segura y eficaz a las personas que viven con la EH.

Esto no sólo proporciona más opciones en el futuro, ya que no todas las personas responden a los fármacos de la misma manera, sino que más fármacos reductores en el mercado (con suerte) conducirán a precios de fármacos competitivos.

HDBuzz seguirá de cerca los acontecimientos e informará cuando se disponga de datos más detallados.

Resumen

• Datos de seguridad tempranos alentadores: Skyhawk Therapeutics informa de que su fármaco oral modulador del splicing SKY-0515 fue generalmente bien tolerado en un estudio de fase 1, incluso en personas con EH.
• Reducción de la huntingtina observada: Con la dosis más alta probada, SKY-0515 redujo los niveles de proteína huntingtina expandida en ~60% en sangre, y también redujo el ARN mensajero de PMS1, un gen relacionado con la expansión somática y el inicio de la EH.
• Diferente de los enfoques anteriores: A diferencia de los ASO o las terapias génicas, SKY-0515 es una píldora de una vez al día que llega al cerebro y dosifica todo el cuerpo, añadiendo diversidad al panorama de la reducción de la huntingtina.
• Optimismo cauto: El número limitado de participantes y los datos sólo de la nota de prensa significan que es demasiado pronto para sacar conclusiones sobre el beneficio, pero los resultados apoyan el avance hacia ensayos más amplios y prolongados.

Saber más

La nota de prensa original y la carta a la comunidad se pueden encontrar a continuación y en el sitio web de Skyhawk.