Congreso de Investigación Clínica sobre la Enfermedad de Huntington 2025 – Día 3

¡Bienvenidos de nuevo al último día del Congreso de Investigación Clínica sobre la Enfermedad de Huntington (EH) en Nashville, Tennessee!

Cuestiones traslacionales en la EH

La primera sesión se centró en temas traslacionales en la EH – cómo hacemos llegar la investigación a las personas que más la necesitan, las familias con EH. La Dra. Sarah Tabrizi, de la UCL, abrió la sesión con una introducción en la que habló de los aspectos traslacionales de la EH. La ciencia traslacional sirve de puente entre los descubrimientos de laboratorio y la clínica, con el objetivo de que los resultados de la investigación repercutan antes en la vida de los pacientes. Empezó destacando algunos de los retos de trasladar la investigación a la clínica. Cosas como encontrar buenos biomarcadores, crear escalas para clasificar los estadios de la enfermedad, aplicar tecnología de imagen, probar de forma responsable nuevos tratamientos y desarrollar diferentes modelos para probar posibles fármacos.

Hemos oído hablar del HD-ISS (sistema integrado de escalonamiento) a varias personas hasta ahora en esta reunión. Sarah compartió que un gran equipo de colaboración está trabajando en una 2ª iteración de este sistema de estadificación para captar mejor cómo progresa la EH. Un sistema de estadificación que capte con precisión la progresión de la EH ayudará en la selección de participantes para los ensayos clínicos, permitiendo a los investigadores comprender mejor qué grupos de personas pueden beneficiarse más de los posibles tratamientos.

Sarah señaló varios biomarcadores que la gente está avanzando para seguir la progresión de la EH: NfL, HTT expandida del LCR y biomarcadores menos conocidos como la proenkefalina. También dio una visión de alto nivel de otro tema en el que nos sumergiremos en esta sesión: pasar los tratamientos potenciales de «ratones a hombres». Asegurarse de que los fármacos funcionan una vez que salen de los modelos animales de la EH es fundamental para desarrollar tratamientos.

A continuación intervino el Dr. Sam Frank, clínico de Harvard. Su charla detallará cómo el HD-ISS -desarrollado exclusivamente para la investigación- podría algún día guiar la atención al paciente, desde la detección precoz hasta las decisiones clínicas. La cuestión de cómo debe utilizarse el HD-ISS surge a menudo entre las familias y los médicos.

Sam habló de cómo los pacientes le preguntan a menudo en qué estadio se encuentran, con la esperanza de que esta información pueda ayudarles a determinar cómo ver su propia EH. ¿Deberían hacerse una resonancia magnética? ¿Pueden participar en investigaciones? ¿Cuánto tiempo les puede quedar hasta que dejen de trabajar, conducir, caminar o necesiten cuidados las 24 horas del día? Son preguntas difíciles y Sam cree que la ISS podría ayudar a darles respuesta.

Sam destacó las diferencias entre los sistemas de estadificación y las escalas de valoración, y dice que no cree que tengamos aún suficientes datos clínicos para utilizar el HD-ISS en la clínica, ya que sigue considerándolo una herramienta de investigación. Señala que los pacientes que atiende con EH son bastante entendidos y están al tanto de lo que es el HD-ISS. Subraya que el HD-ISS está pensado para la investigación; estamos llegando al uso clínico, pero aún no lo hemos conseguido del todo.

Sam hizo hincapié en que el HD-ISS desempeña un papel en los criterios de inclusión, lo que a su vez tiene implicaciones sobre quién tendrá acceso a un fármaco y cómo las compañías de seguros podrían gestionar el reembolso. También significa que las empresas pueden empezar a dirigirse a personas en fases más tempranas de la enfermedad con este conocimiento granular de la EH.

Entonces, ¿cómo aborda Sam la cuestión cuando sus pacientes le preguntan en qué estadio se encuentran? Prefiere fijarse en su capacidad funcional total (CFT) en vez de en el HD-ISS para ayudarles a comprender su progresión y trayectoria. También intenta comprender por qué quieren saberlo. ¿Quieren participar en la investigación? ¿O van a buscar en Internet y caer en una madriguera de literatura científica?

Advirtió a los proveedores de la sala que tuvieran cuidado con su lenguaje en la consulta, para evitar que la gente se sintiera excluida al hablar de los ensayos clínicos. Esto es especialmente importante para el HD-ISS porque actualmente es una herramienta de investigación, no una clasificación clínica de la EH. Después repasó algunas de las limitaciones del HD-ISS, una de las cuales es que la mayoría de las personas con EH son atendidas por médicos que no están familiarizados con la EH. Sam concluyó afirmando que el HD-ISS es una herramienta fundamental para la investigación en estos momentos, pero advirtió a los médicos que no son especialistas en la EH que no la utilicen en la clínica.

El siguiente ponente fue el Dr. Joel Braunstein de C2N Diagnostics. Joel empezó compartiendo algo de información sobre C2N Diagnostics. Son un laboratorio de diagnóstico clínico, lo que significa que analizan muestras biológicas, de empresas que intentan comprender cómo pueden estar funcionando sus fármacos, y de biofluidos de pacientes. Las primeras investigaciones que pusieron en marcha C2N consistieron en inyectar una molécula trazadora en las personas para examinar en profundidad las proteínas recién creadas del líquido que baña el cerebro (LCR). Esto les permitió comprender mejor la formación y la «vida útil» de las proteínas de la enfermedad.

Joel compartió que la economía desempeña un papel cada vez más importante a la hora de determinar si las tecnologías y los tratamientos avanzarán, subrayando la necesidad de tener un precio razonable y de trabajar con los «pagadores», es decir, las compañías de seguros. Contó que hace unas semanas presentaron ante la FDA su análisis de sangre para medir las proteínas que detectan la enfermedad de Alzheimer. Superaron «una serie de primicias» para llegar hasta ahí, un proceso que duró 7 años. Ser el primero en comercializar una nueva tecnología es emocionante, pero requiere romper muchos techos de cristal. Esto suele allanar el camino y facilita que otros sigan su ejemplo.

Joel habló de algunos paralelismos entre la EA y la EH: alguien puede tardar meses o años en obtener un diagnóstico preciso. El 85% de los diagnósticos de demencia se hacen en entornos de atención primaria, más que con un neurólogo, y puede ser difícil separar los síntomas de los cambios biológicos subyacentes.

El beneficio clínico es mayor cuando enfermedades como la EA son tratadas precozmente y por especialistas. Esa ventana se cierra cuando se retrasa el tiempo hasta el diagnóstico adecuado, lo que puede ocurrir cuando las personas son atendidas y examinadas inicialmente por médicos de atención primaria y no por un neurólogo. Disponer de pruebas diagnósticas precisas y rápidas puede acelerar este proceso drásticamente. El análisis de sangre para la EA desarrollado por C2N Diagnostics tiene una sensibilidad del 90% y una precisión del 90%, lo que significa que hay un bajo índice de falsos negativos y que es muy probable que los resultados del análisis sean correctos.

En EE.UU. hay unos 7 millones con demencia y otros 13 millones con deterioro cognitivo leve. Si pueden identificar a las personas con rasgos patológicos tempranos de la enfermedad, se pueden tomar medidas de intervención precoz para prestarles el máximo nivel de atención.

A continuación, Joel se adentró en algunos de los aspectos específicos del análisis de sangre, como que evalúa dos proteínas biomarcadoras que sugieren que es probable que alguien presente rasgos de patología cerebral relacionados con la EA. El C2N preguntó a los médicos cómo ha influido esto en su diagnóstico de la EA, y ha pasado de un 62-71% a un 90% de precisión. Conseguir un diagnóstico lo antes posible para las personas con síntomas tempranos de EH es importante para que reciban el mejor nivel de atención. El campo de la EA está trabajando ahora en sistemas de estadificación, similares a los del campo de la oncología, del mismo modo que el campo de la EH está avanzando con el HD-ISS.

Observar lo que ocurre en otras enfermedades cerebrales puede ayudarnos a avanzar en nuestra forma de pensar sobre la EH. Aunque tenemos un análisis de sangre para el gen causante, se podría imaginar un análisis de sangre que nos ayudara a comprender mejor la estadificación, la progresión y el desarrollo de fármacos para la EH – una razón por la que los biomarcadores precisos y fiables son tan críticos.

Nuestro último ponente de esta sesión fue el Dr. Dirk Keene, de la Universidad de Washington, que habló sobre las necesidades neuropatológicas en la EH. La investigación en humanos es esencial para comprender qué impulsa la pérdida neuronal en la EH y cómo podríamos detenerla. Dirk es neuropatólogo, así que es un súper friki del cerebro que examina cómo las enfermedades afectan a la estructura de los cerebros humanos. Comienza mostrando la tremenda diferencia de tamaño entre un cerebro humano y un cerebro de ratón. Aunque los ratones son fundamentales para que comprendamos las vías biológicas y los mecanismos de los fármacos, para comprender realmente cualquier enfermedad humana, tenemos que observar los cerebros humanos.

Hace unos 10 años, una tecnología emergente permitió a investigadores como Dirk estudiar los perfiles genéticos del cerebro a nivel unicelular. Esta enorme biblioteca de información permite a los investigadores construir intrincados mapas del cerebro humano para comprender cómo está construido y cómo funciona. Para aplicar esta tecnología a los cerebros humanos, Dirk y su equipo tuvieron que replantearse cómo se recopilan y almacenan. Si alguna vez has asistido a una clase de anatomía, quizá recuerdes el nocivo olor del tejido conservado en formaldehído, que no es compatible con estas técnicas de células individuales.

Así que, durante los últimos 8 años, han estado «modernizando la neuropatología» para que sea compatible con nuevas técnicas como los análisis de células individuales. Esto amplía enormemente lo que podemos aprender sobre el cerebro humano. Con estos datos, están construyendo un «atlas de células cerebrales humanas» que proporciona a los investigadores un marco para estudiar el cerebro humano durante la salud y la enfermedad a nivel de genes, proteínas y células.

Actualmente, el equipo de Dirk está aplicando este enfoque a la enfermedad de Alzheimer. Están trabajando para analizar la patología cerebral en todo el espectro de la enfermedad, desde los cambios más tempranos hasta la fase tardía. Aunque Dirk y su equipo se centran ahora específicamente en la EA, este tipo de análisis profundo es algo en lo que se está trabajando para aplicarlo también a la EH.

La donación de cerebros es realmente el regalo más generoso que una familia con EH puede hacer a la ciencia. Aunque es una decisión profundamente personal, si es algo que te interesa, puedes obtener más información en nuestro artículo anterior sobre este tema. El Instituto Allen para la Ciencia del Cerebro, que ha creado el atlas cerebral de la EA, lanzará pronto la Iniciativa Aceleradora del Cerebro Humano, que ayudará a aplicar nuevas tecnologías al estudio del tejido cerebral humano. Esta iniciativa para la EH se llamará HD-BRIDGE – Iniciativa de Recursos Cerebrales para el Descubrimiento y el Compromiso Global. Esto dará a todas las familias con EH la oportunidad de donar su cerebro para esta iniciativa en cualquier banco de cerebros.

Dirk terminó dando las gracias a los donantes de cerebros y a sus familias, diciendo que cada donación es un verdadero regalo que él intenta honrar aprendiendo todo lo posible sobre ese cerebro para que todos los científicos puedan avanzar en el conocimiento de la enfermedad. Es un sentimiento del que queremos hacernos eco todas las familias de EH que donan cerebros, tejidos y células, y que participan en ensayos clínicos y de observación. Los enormes avances que hemos conseguido, sobre todo este año, se deben a vosotros. ¡Gracias a todos!

Ciencia para clínicos: Temas candentes que es importante comunicar en la clínica

La Dra. Davina Hensman-Moss del UCL fue la primera ponente de esta sesión. Empezó repasando algunos aspectos básicos de la inestabilidad somática con los que los lectores frecuentes de HDBuzz estarán familiarizados – las repeticiones CAG por encima de 40 causarán enfermedad, las que están entre 27 y 35 son una zona gris, y las que están por debajo de 27 no están asociadas con la enfermedad. La EH es sólo una de las muchas enfermedades causadas por una expansión repetida del código de letras genético. En conjunto, esta familia de enfermedades son principalmente neurológicas y afectan a 1 de cada 3.000 personas en todo el mundo.

Aunque todas las células de nuestro cuerpo tienen la misma información genética en general, existen pequeñas diferencias, como el número de repeticiones CAG. En alguien con EH, su célula sanguínea puede tener 42 repeticiones, pero algunas células del cerebro pueden tener muchas más. Estos números pueden cambiar aún más con la edad. El fenómeno biológico del aumento del tamaño de las repeticiones CAG en el gen HTT en las personas con EH se conoce como inestabilidad somática.

Davina compartió un modelo reciente en el campo de que la patología de la EH podría ser un proceso de 2 partes: la expansión somática en las células cerebrales impulsa la rapidez con la que comienza la enfermedad, después la proteína HTT producida a partir del gen con la expansión CAG impulsa la toxicidad de la enfermedad en esas células. La expansión de la repetición CAG no se produce en todas las células afectadas al mismo tiempo, sino en cada célula en su propia línea temporal. Esto significa que las células afectadas no se pierden todas a la vez, sino que se produce una pérdida lenta de cada célula a medida que alcanza el umbral tóxico.

También hay variantes genéticas que afectan a la aparición y progresión de la EH y que se descubrieron en un gran estudio genético llamado GeM-HD, en el que se recogió y analizó información genética de más de 16.000 personas con EH. Curiosamente, muchos de los genes que modifican cuándo aparecerán los signos y síntomas de la EH están implicados en la reparación del ADN. Se trata del mismo proceso que controla la inestabilidad somática. Esto significa que las mismas variantes genéticas que pueden controlar la aparición de los síntomas de la EH también controlan la expansión de la repetición CAG, que parece ser un factor de toxicidad y muerte celular. Esto sugiere que si podemos aprovechar estos modificadores, podríamos controlar la aparición de los síntomas de la EH.

Cuando se producen expansiones de repeticiones CAG, el ADN tiene que adoptar una estructura de bucle. Comprender esta estructura y la de las proteínas implicadas en el proceso de reparación y expansión del ADN también puede conducir a una oportunidad terapéutica para controlar estas expansiones. Con una lista del estudio GeM-HD de posibles modificadores, los investigadores tienen la tarea de decidir cuál sería el mejor objetivo.

Los genes reparadores del ADN desempeñan muchas funciones en la salud y la enfermedad y, en particular, juguetear con ellos podría provocar cáncer, por lo que debemos tener cuidado. Varios de los genes identificados como modificadores de la EH también pueden contribuir a un tipo de cáncer llamado síndrome de Lynch, que hace que crezcan muchos tumores cancerosos en personas que tienen variaciones en algunos de los genes de reparación del ADN. No obstante, los científicos que trabajan en el tratamiento seguro de los modificadores genéticos de la EH han mostrado resultados alentadores en ratones cuando reducen los genes de reparación del ADN MSH3 y PMS1. Lo que hemos aprendido de los ratones con EH es que dirigirnos a estos genes podría ayudarnos a controlar la inestabilidad somática, pero existe un «punto dulce», en el que tenemos que tratar antes de que se cruce el umbral de toxicidad.

Después de averiguar a qué genes debemos dirigirnos, Davina sugiere que la siguiente gran pregunta es cuándo debemos tratar. El estudio HD-YAS (Young Adult Study) de la Dra. Sarah Tabrizi ha generado datos sobre la aparición temprana de los síntomas, lo que proporciona a los investigadores una línea de tiempo para saber cuándo tratar antes de la aparición de la enfermedad. Davina terminó dando las gracias a todas las personas que han participado en estudios que han contribuido al conocimiento de la inestabilidad somática de los modificadores genéticos. Sin la colaboración de la comunidad de EH entre investigadores y familias, no conoceríamos los hallazgos que Davina ha compartido hoy.

El siguiente fue el Dr. David Howland, de CHDI. David empezó con una «comprobación de nomenclatura» para asegurarse de que todo el mundo está de acuerdo con las distintas formas de la proteína HTT. Aunque a menudo hablamos de HTT expandida y no expandida, existen diferentes formas y fragmentos de HTT expandida que contribuyen a la enfermedad. Una forma es un fragmento de HTT expandida llamado HTT1a. Se trata de un fragmento tóxico de la proteína HTT creado a partir del primer trocito del código genético de la HTT expandida, que incluye la región CAG expandida del gen.

Este fragmento tóxico de HTT1a se crea a través de un proceso biológico denominado «empalme» -puedes pensar que es similar a cómo se cortan y empalman las bobinas de una película para alterar las escenas y, en última instancia, unir el producto final. Cuando la célula hace esto, empalma el resto del producto HTT. Pueden producirse muchos tipos diferentes de fragmentos de HTT a partir del mismo gen, y se desconoce qué fragmentos de la proteína provocan realmente la toxicidad en las células.

El fragmento HTT1a es muy propenso a formar grumos pegajosos de proteína. Los ratones diseñados para producir sólo este fragmento muestran signos y síntomas que recuerdan a la EH, lo que sugiere que este fragmento específicamente puede causar la enfermedad. David cree que el propio fragmento HTT1a actúa como impulsor de la patología de la EH. Los datos actuales parecen sugerir que HTT1a es una clave de la toxicidad. Pero sigue habiendo dudas sobre qué cantidad es necesaria para causar la enfermedad, y limitaciones en la forma en que podemos medir la HTT1a.

Como forma parte de una proteína mayor, se necesitan herramientas específicas para medir los niveles de HTT1a. David y el equipo de CHDI han desarrollado una herramienta de visualización de proteínas, llamada anticuerpo, que se dirige a una región dentro de HTT1a. Este anticuerpo ya está ayudando a los investigadores a examinar los niveles de HTT1a en muestras de tejido de personas con EH. Hasta ahora han descubierto que aparece en grupos de proteínas, y parece ser más rara en personas con EH en comparación con ratones que modelan la enfermedad.

Este tipo de datos ayudará a responder preguntas sobre la contribución de la HTT1a a la patología de la EH. Aunque los investigadores todavía no pueden medir los niveles del fragmento HTT1a en las personas mientras están vivas, es algo en lo que están trabajando. Los investigadores se están preguntando (de momento sólo en ratones) si reducir los niveles del fragmento HTT1a puede proporcionar un beneficio terapéutico. En los ratones con repeticiones CAG largas que no pueden producir HTT1a, hay menos aglomeraciones de proteína, menos NfL y una señalización celular más regulada.

Algunas de las advertencias en torno a este trabajo implican el hecho de que los ratones que utilizamos para modelar la EH tienen longitudes de repetición CAG muy elevadas, a partir de 190 CAG. Esto ayuda a los investigadores a obtener respuestas más rápidamente, pero puede no representar con exactitud lo que vemos en la enfermedad humana. Por eso es fundamental trabajar con herramientas que representen fielmente la condición humana: células de personas, tejido humano postmortem y, en última instancia, personas que viven con la EH.

David terminó compartiendo su perspectiva de que reducir la HTT1a y la HTT expandida de longitud completa son vías deseables hacia el tratamiento, pero aún no disponemos de pruebas concluyentes. Espera que el futuro de la terapia implique alguna combinación de tratamiento de la HTTm y la inestabilidad somática.

Perspectivas del año sobre la EH: Nuevas pruebas del beneficio desproporcionado de la reducción de HTT1a

Dando comienzo a la programación de la tarde estuvo el Dr. Jeff Carroll, Editor Emérito de HDBuzz e investigador de la EH. Jeff tiene un interés personal y profesional en la EH; proviene de una familia con EH. Su primera publicación salió en 2011, y hoy en día su laboratorio hace investigación traslacional de la EH. Su pregunta original era si actuar sólo sobre la copia expandida de HTT («disminución selectiva del alelo») era una estrategia mejor que disminuir todas las formas de huntingtina, tanto las tóxicas como las sanas.

Jeff trabaja con un tipo de ratón EH en el que puede estudiar diferentes longitudes de repetición CAG insertando una parte del código genético humano. Nos recuerda que los ratones con repeticiones largas son una gran herramienta para comprender las relaciones entre la biología y los síntomas, lo que es mucho más difícil de hacer en las personas. Su laboratorio trabajó con Wave Life Sciences para desarrollar una herramienta genética, denominada ASO (oligonucleótido antisentido), que se dirige a todas las formas de HTT (lo que se conoce como panASO) o sólo a la HTT expandida (mHTT). El tratamiento de ratones con EH con este último elimina los cúmulos de HTT que se observan normalmente en estos modelos.

Jeff detalló el trabajo del equipo de Gill Bates del que oímos hablar en la última sesión, que demuestra que el splicing crea un fragmento Htt1a tóxico, y también nos recuerda el trabajo del laboratorio de Steve McCarroll que demuestra que existe un umbral propuesto de repeticiones CAG (150) que se convierte en tóxico. El tratamiento con el ASO que se dirige específicamente al HTT expandido eliminó el fragmento tóxico Htt1a e invirtió muchos de los cambios genéticos que se producen en estos ratones, mientras que el panASO no tuvo estos efectos beneficiosos. Jeff resume su trabajo sobre los ASO recordándonos que la forma en que se aborda la reducción de la HTT puede marcar una gran diferencia en términos de eficacia (al menos en ratones).

Jeff cree que será importante considerar cómo y si las diferentes estrategias de reducción de HTT se dirigen a HTT de diferentes maneras. Por ejemplo, si se dirigen al principio del gen donde se producen las repeticiones CAG y/o al código genético de apoyo que lo rodea. Esto podría tener implicaciones para los actuales ensayos clínicos en curso, que Jeff separa en dos grupos en función de cómo se dirigen al gen de la EH.

Los jóvenes y la enfermedad de Huntington

La Dra. Erin Furr Stimming, de Neurociencias de UTHealth Houston, presentó la siguiente sesión, centrada en los jóvenes y la EH. Fue un debate vital sobre la juventud, el desarrollo y la inclusión.

El Dr. Bruce Compas, psicólogo de la Universidad de Vanderbilt, fue el primero en intervenir. Empezó señalando que estamos pasando de hablar de genética y biología a hablar de síntomas y comportamiento. Su trabajo se centra en varias cuestiones sobre cómo afecta el THT expandido al cerebro en desarrollo, y destaca los síntomas cognitivos como un ejemplo.

Hay diferentes escuelas de pensamiento sobre cómo surgieron los síntomas del pensamiento en la investigación de la EH. Una teoría dice que los problemas cognitivos surgen junto con los síntomas del movimiento. Otra sostiene que las repeticiones CAG en realidad confieren un beneficio inicial para la función cognitiva en los primeros años de vida, antes de un declive en la EH. Y una tercera teoría dice que las alteraciones del pensamiento surgen pronto, siendo algunas evidentes durante la adolescencia. Bruce está mostrando pruebas de diferentes áreas de investigación de la EH para cada una de estas ideas. Todas ellas tienen diferentes tipos de pruebas y enfoques.

Cuando las teorías entran en conflicto con tanta fuerza, es importante comprender las causas subyacentes. Bruce está interesado en los efectos de la expansión del HTT en el cerebro en desarrollo, guiándose por lo que sabemos sobre el desarrollo cerebral en presencia y ausencia de la expansión del gen de la EH. Repasó lo que sabemos sobre las edades de desarrollo a las que maduran las diferentes regiones, características y redes cerebrales para impulsar diferentes funciones, algunas de las cuales no se ponen en marcha hasta después de los 25 años.

La «función ejecutiva» describe cómo las personas atienden a la información, resuelven problemas y se mantienen en la tarea. El equipo de Bruce estudia diferentes aspectos de la función ejecutiva y cómo se deteriora en la EH. Un proyecto estudia cómo la longitud de repetición del CAG influye en la progresión de la función cognitiva. Otro estudia cómo el estrés y la inflamación influyen en las capacidades cognitivas. Un tercero estudiará cómo la conectividad social influye en la función cognitiva. Todos estos proyectos implican evaluar a personas con EH mediante diferentes pruebas de pensamiento y resolución de problemas, desde la memoria de trabajo hasta el emparejamiento de símbolos, entre otras. Él y otros han encontrado una fuerte relación entre las capacidades de pensamiento y las capacidades de afrontamiento.

Una conclusión práctica es que el desarrollo cerebral se produce siguiendo trayectorias únicas, pero el apoyo social y el tratamiento de los síntomas individuales pueden tener un efecto profundo en la capacidad de razonar de una persona y, en consecuencia, de afrontar los cambios relacionados con la EH, especialmente para los jóvenes de familias con EH.

A continuación, Cristina Sampaio, de CHDI, nos ofreció una visión general de los criterios de inclusión y exclusión en los ensayos clínicos de la EH, y de la mejor manera de lograr el equilibrio y la equidad. Los ensayos inclusivos garantizan que las terapias reflejen la diversidad de la comunidad EH y avancen más rápidamente hacia su aprobación.

Como la EH suele ser una enfermedad de inicio en la edad adulta, los criterios de inclusión se centran en los adultos. Una vez que un fármaco tiene éxito, los criterios de inclusión suelen ampliarse después para incluir poblaciones más sensibles o que requieren más recursos, como personas más jóvenes y pacientes pediátricos. Cristina explicó la diferencia entre los casos que se consideran EH de inicio juvenil, adulto o tardío. Se considera que las personas que experimentan síntomas antes de los 20 años tienen EH juvenil, mientras que las que desarrollan síntomas después de los 60 años tienen EH de aparición tardía.

Hasta hace poco, la mayoría de los ensayos clínicos de EH establecían los criterios de inclusión a los 18 años. Esto se debe a que eran menos complejos, normalmente dirigidos a mejorar síntomas específicos, como la corea. Por ello, la tasa de progresión era menos relevante, por lo que el límite inferior se fijaba en la edad legal de consentimiento. Más recientemente, los ensayos tienen como objetivo la modificación de la enfermedad y han actualizado el límite inferior de edad a 25 años. Esto se debe a que la tasa de progresión de la enfermedad es muy relevante en este contexto. Dado que las personas con EH de inicio en la edad adulta evolucionan de forma diferente a las que tienen EH juvenil, estos límites ayudan a reforzar los criterios de valoración de los ensayos.

Cristina señaló que hay muchos otros criterios de inclusión para los ensayos clínicos aparte de la edad, como el estadio de la enfermedad. También subrayó que si hay un mecanismo biológico específico en juego sólo en los jóvenes con inicio juvenil, los criterios de inclusión reflejarían la cuestión que el ensayo intenta probar. Reiteró que la edad mínima suele establecerse en 25 años para excluir los casos de EH de inicio juvenil, porque estos primeros ensayos de terapias genéticas modificadoras de la enfermedad están diseñados para probar cuestiones relacionadas con la versión de la EH de inicio adulto de la forma más segura y eficiente posible.

También ha destacado las diferencias normativas entre EE.UU., donde la FDA aprueba los fármacos, y Europa, donde lo hace la EMA. La EMA exige un protocolo pediátrico para cualquier ensayo que incluya a personas más jóvenes, mientras que la FDA estadounidense no lo exige. Así que hay varios factores prácticos, éticos, normativos y biológicos que guían la forma de seleccionar los criterios de inclusión y exclusión de los ensayos clínicos.

En última instancia, la intención de los ensayos clínicos es probar de forma eficaz y eficiente si un fármaco funcionará en una población de personas. Empezar con un grupo más uniforme de participantes acelerará las respuestas sobre si ese fármaco funcionará. Cualquier fármaco que resulte eficaz en un grupo de personas con EH puede probarse más ampliamente para ver si funciona en grupos más amplios de personas afectadas, incluidas las personas más jóvenes, las que padecen EH juvenil y las que han progresado a estadios más avanzados de la enfermedad.

La siguiente ponente fue la Dra. Martha Nance, de la Clínica de EH Hennepin HealthCare de Minnesota. Su charla reflexionará sobre el tratamiento de las personas con EH juvenil, cómo es la atención hoy en día y dónde puede ayudar la ciencia mañana. Nos recordó que la EH es una enfermedad familiar, y pasó a la historia de la investigadora y miembro de la familia, la Dra. Nancy Wexler, que inició el trabajo en Venezuela que llevó al descubrimiento del gen de la EH, y de cómo tantos investigadores de esta sala fueron formados por los que dirigieron ese proyecto.

Martha ha pasado su carrera en Minnesota, donde ha estudiado la herencia de la EH a través de generaciones de familias, construyendo árboles genealógicos conocidos como «pedigríes». Ha aprendido muchísimo sobre el significado y la estructura de las familias, y sobre cómo la complejidad humana se reduce a un círculo o a un cuadrado en un diagrama. Subraya que todos los investigadores y clínicos de esta sala formamos parte de la familia de la EH, porque todos estamos afectados de alguna manera por la EH, y nos recuerda que es nuestra responsabilidad ser prolíficos en la transmisión de conocimientos a nuestra «progenie profesional».

En ausencia de un tratamiento, Martha hizo hincapié en que cualquier profesional de la EH o miembro de un equipo clínico de EH tiene la oportunidad de dar a sus aprendices una base firme sobre la que apoyarse y marcar la diferencia en las vidas de las familias.

A continuación, Martha trasladó algunos de los trabajos que ha realizado en niños con EH. Señala que había pruebas de inestabilidad somática en pacientes muy jóvenes con EH de inicio juvenil (JoHD), mucho antes de que se convirtiera en un objetivo terapéutico. Ella cree que el campo no ha prestado suficiente atención a la JoHD en humanos.

Martha también nos recordó que hay poder en la asociación entre investigadores clínicos, que pueden poner en común sus datos humanos y su experiencia para comprender mejor los diversos aspectos de la EH y lo que es más común y significativo para las familias. Destacó que los clínicos deberían hablar con los padres sobre los síntomas que experimentan sus hijos, y no limitarse a dar por sentado que saben qué síntomas pueden tener por lo que han leído en un libro.

Martha compartió con los clínicos algunas de las cosas prácticas que ha aprendido a lo largo de los años: No digas que no a ver a niños con EH sólo porque seas un «neurólogo de adultos». Accede a las escuelas y a los recursos de la comunidad. Amplía tu práctica más allá de la medicación. Hizo hincapié en lo importante que es apoyar y aprender de los padres, que tienen una gran experiencia con la EH y su hijo. Y celebrar el día a día y ayudar a los pacientes a divertirse a pesar de los tremendos retos a los que se enfrentan sus familias.

Martha destacó al Dr. Ignacio Muñoz-Sanjuán, que dirige Factor-H, y al periodista/defensor Charles Sabine OBE, que organizó una reunión de miembros de la comunidad EH venezolana con el Papa en 2017 – echa un vistazo al documental de 2020 sobre ello, «Bailando en el Vaticano». También está utilizando su plataforma para destacar que los niños con EHJ pueden tener un profundo impacto, desde la defensa hasta la investigación. En un emotivo final, ¡nos animó a todos a aprender de la progenie juvenil y profesional a la que pretendemos servir!

Sesiones de pósteres de resúmenes

En la sesión final de la conferencia escuchamos charlas breves que se seleccionaron entre los pósteres presentados.

El Dr. Blair Leavitt, de Incisive Genetics, presentó la terapia génica reductora de HTT de la empresa, que es alelo-selectiva, lo que significa que sólo se dirige al gen HTT expandido. Su tecnología utiliza CRISPR para realizar cortes que conducen a niveles más bajos de HTT. Blair nos recuerda que CRISPR es una herramienta que implica una enzima CAS9, piensa en ella como en las tijeras moleculares que pueden cortar el ADN, junto con un ARN guía que se dirige al gen de interés (en este caso, HTT).

La edición genética se logró por primera vez en la anemia falciforme, e Incisive está trabajando con herramientas similares. El IG-HD01 de Incisive aprovecha la tecnología CRISPR, así como las nanopartículas lipídicas (LNP), que utilizan el sistema de colesterol del organismo para su administración. Puedes pensar en las LNP como microcaballos de Troya: contienen los fármacos terapéuticos contra la EH y la LNP los lleva a donde queremos que estén.

Incisive ha realizado diversos experimentos para demostrar que sus métodos conducen a una administración eficaz de la tecnología de edición genética, tanto en células como en diferentes tejidos en modelos animales. Blair lo demuestra con bellas imágenes fluorescentes. También han examinado distintos aspectos de la seguridad y la toxicidad.

Blair presentó el «pipeline» terapéutico de Incisive, exponiendo métodos, objetivos biológicos y planes para intentar llevar sus fármacos a la clínica. Hoy se centra en IG-HD01, su «candidato principal» (el fármaco más desarrollado) para la EH. Cree que dirigirse al ADN, la fuente de la proteína expandida causante de la EH, debería ser la forma más eficaz de intervenir en las vías tóxicas que conducen a los síntomas de la EH.

IG-HD01 es un editor génico selectivo de alelos, lo que significa que en cada célula a la que llega, corta una parte de la copia de huntingtina que contiene la expansión de la repetición CAG, dejando intacta la copia sana. Esto significa que la tecnología de Incisive se dirige al ADN, no al mensaje de copia del ARNm. Blair se refirió a algunos de los elementos de la investigación que más a menudo se presentan a los inversores: las consideraciones en torno a la propiedad intelectual y los planes de fabricación. Estos factores son importantes cuando las empresas jóvenes buscan inversiones en estudios clínicos de fase inicial. También destacó que siguen adelante con los planes de desarrollo y esperan iniciar un ensayo clínico en 2027.

A continuación intervino el Dr. Christopher Mezias, del Critical Path Institute, que habló de los marcos para la ciencia reguladora y la validación de biomarcadores. Estandarizar los ensayos de biomarcadores y los puntos de referencia es clave para acelerar la aprobación de las terapias de la EH. El HD-RSC (Consorcio de Ciencia Reguladora) es una asociación entre el Critical Path Institute, una organización que reúne a personas de distintos ámbitos de la enfermedad, y otras organizaciones, como organizaciones sin ánimo de lucro de la EH, empresas y la FDA.

Chris recapituló la definición de un biomarcador, algo que podemos medir para hacer un seguimiento de la enfermedad y determinar cómo están funcionando los tratamientos, y nos recuerda que son necesarios muchos enfoques para hacer un seguimiento de la EH en distintas fases de la enfermedad. Hay distintas formas de conseguir que un nuevo biomarcador sea aceptado por una agencia reguladora como la FDA como criterio de valoración en un ensayo clínico. Se trata de procesos formales que deben abordarse en colaboración con los investigadores, las empresas y las comunidades afectadas.

Chris se refirió a las muchas categorías de biomarcadores y a la complejidad de cómo se utilizan para centrarse en la progresión de la enfermedad, los tratamientos y la respuesta. CHDI y C-Path celebraron recientemente un taller para debatir la mejor manera de utilizar la imagen como biomarcador de la progresión de la EH. C-Path utiliza un marco para tomar decisiones sobre qué aspectos de la colaboración, los datos y el desarrollo de fármacos hay que priorizar. Incorpora perspectivas de muchas «partes interesadas», como familiares, organizaciones de pacientes, reguladores, científicos, médicos y empresas.

Chris destacó la complejidad de dirigirse a organismos reguladores como la FDA con un nuevo biomarcador para utilizarlo en ensayos clínicos, lo que exige aportar pruebas sobre su utilidad, en qué contexto se utilizará y qué aporta al campo. Uno de los objetivos de C-Path es asegurarse de que las mediciones realizadas en muchos lugares utilizando tecnologías diversas (como diferentes máquinas de resonancia magnética) sean lo suficientemente coherentes en general como para utilizarlas en un ensayo clínico. Cuando hay mucha variación, eso requiere un examen más detenido.

La última ponencia de la conferencia corrió a cargo del Dr. Jang-Ho Cha, de Latus Bio, que presentó datos sobre el tratamiento de MSH3 para evitar la expansión de las repeticiones CAG, que se cree que es una de las causas fundamentales de la EH. Latus fue fundada por la Dra. Bev Davidson, líder mundial en terapia génica e investigación de la EH. Trabajan en tratamientos únicos de terapia génica para enfermedades cerebrales graves, y muchos de sus directivos tienen experiencia en el campo de la EH.

Como neurólogo, Jang-Ho recuerda a la multitud que la medicina en neurología se rige por 3 reglas: «localización, localización, localización». En otras palabras, para que una terapia génica funcione, tiene que llegar a la parte correcta del cerebro y distribuirse de forma eficaz. Latus se dirige a las zonas cerebrales más afectadas por las enfermedades que estudian, que en el caso de la EH son las estructuras cerebrales profundas conocidas como el cuerpo estriado.

Latus ha diseñado virus especializados e inofensivos (AAV) para administrar fármacos genéticos a las células cerebrales; se centran específicamente en la forma de hacerlo en el lugar adecuado y a dosis bajas. Históricamente, ha sido muy difícil hacer llegar estos virus a zonas profundas del cerebro. Jang-Ho está mostrando imágenes fluorescentes que demuestran que su virus puede entrar y propagarse desde las áreas cerebrales profundas que impulsan los cambios en el movimiento y la motivación en la EH, y hacia fuera, a las áreas implicadas en la cognición y la función ejecutiva.

Así que tienen esta «envoltura» muy eficaz que puede entregarse en el lugar adecuado, y dentro de ella ponen un trozo de código genético artificial que puede dirigirse a un gen reparador del ADN llamado MSH3. En las personas, pequeños cambios en el MSH3 pueden determinar lo pronto o tarde que aparecen los síntomas de la EH. En diferentes modelos, eliminar MSH3 ha ralentizado la expansión de las repeticiones CAG y ha producido mejoras en la salud celular y el comportamiento.

Latus dispone de datos que demuestran que su virus dirigido a MSH3 puede reducir la expansión de las repeticiones CAG en modelos de ratón con EH: cuanto mayor es la dosis, más se reduce la inestabilidad somática.

Los próximos pasos para su empresa consisten en prepararse para presentar una solicitud IND (medicamento nuevo en investigación) ante la FDA, el primer paso que informa a los reguladores sobre los planes para avanzar hacia los ensayos clínicos en humanos.

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