El control de las máquinas de exploración del ADN frena la expansión de las repeticiones CAG

Un equipo de científicos ha descubierto pequeñas moléculas que bloquean la proteína MSH3 de reparación del ADN, que se cree que es un motor clave de la expansión de las repeticiones en la enfermedad de Huntington (EH). Aunque todavía se encuentra en una fase temprana, este trabajo abre la puerta a un nuevo tipo de estrategia terapéutica: frenar la EH antes de que empiecen los síntomas. Entremos en lo que han descubierto.

C-A-G inestables

La EH está causada por un tramo extralargo de repeticiones de letras C-A-G de ADN en el gen de la huntingtina. Cuanto más larga es la repetición, antes suelen empezar los síntomas. Pero no sólo importa la longitud heredada de la repetición, también llamada número CAG. Estas repeticiones de ADN pueden crecer aún más durante la vida de una persona en algunas células del cuerpo mediante un proceso denominado inestabilidad somática. Muchos investigadores trabajan para comprender cómo contribuyen las repeticiones de ADN en expansión a la enfermedad. Una de las principales hipótesis es que una expansión más rápida de las repeticiones puede conducir a una progresión más rápida de la enfermedad.

Esta idea está respaldada por los resultados de estudios genéticos a gran escala en personas con EH, que han identificado genes adicionales, además del gen de la huntingtina, que influyen en el momento en que comienzan los síntomas. Muchos de estos genes denominados modificadores están implicados en un proceso biológico denominado reparación del ADN que mantiene bajo control los cambios no deseados en el ADN. De especial interés para los investigadores de la EH son los modificadores de la reparación del ADN implicados en las vías que se cree que impulsan y controlan la inestabilidad somática.

Una nueva diana farmacológica: MutSβ y MSH3

Uno de estos genes modificadores de la reparación del ADN codifica la proteína MSH3. MSH3 es una posible diana farmacológica atractiva porque desempeña un papel central en el reconocimiento de los errores del ADN que conducen a las expansiones de las repeticiones CAG. Y lo que es más importante, se cree poco probable que bloquear su funcionamiento aumente el riesgo de cáncer, a diferencia de otros modificadores encontrados hasta ahora.

La MSH3 forma equipo con otra proteína, la MSH2, para formar un complejo denominado MutSβ (pronunciado mute S beta). La máquina molecular MutSβ utiliza energía en forma de ATP, un tipo de «combustible» celular, para escanear el ADN en busca de errores.

Aunque MutSβ normalmente ayuda a las células detectando y corrigiendo ciertos tipos de errores del ADN, en el caso de la EH en realidad puede empeorar las cosas. La máquina MutSβ puede actuar por error en las repeticiones CAG del gen de la huntingtina y, en lugar de proteger el ADN, hacer que las repeticiones se alarguen con el tiempo por inestabilidad somática.

Así pues, aunque MutSβ suele ser «útil» para la reparación del ADN, en el contexto especial de las repeticiones CAG su actividad puede resultar contraproducente. Los científicos razonaron que si unas pequeñas moléculas pudieran bloquear la forma en que MutSβ utiliza el combustible ATP, podrían impedir que esta máquina molecular funcionara. Esto podría ayudar a reducir las expansiones de las repeticiones CAG, lo que podría retrasar el inicio de los signos y síntomas de la EH.

Una aguja en un pajar

El equipo de investigación desarrolló una prueba sensible para medir lo bien que funcionaba MutSβ en un tubo de ensayo y después examinó una enorme biblioteca de casi un millón de compuestos químicos diferentes para ver cuál podría impedir su funcionamiento.

En esta primera ronda de cribado, identificaron miles de moléculas candidatas, pero la mayoría resultaron ser falsos positivos o inhibidores débiles.

El equipo mejoró sus métodos de cribado para eliminar los artefactos. Esto incluía cosas como moléculas «pegajosas» que se adhieren a muchas proteínas diferentes, no sólo a MutSβ. Tras estos pasos de filtrado, sólo quedaron 11 compuestos prometedores.

Con esta preselección, el equipo observó exactamente cómo se adherían a la MSH3, en comparación con otras proteínas relacionadas. Descubrieron que varios compuestos sólo se adhirieron a la MSH3 y no a proteínas estrechamente relacionadas como la MSH2 o la MSH6, reduciendo el riesgo de posibles efectos secundarios relacionados con el cáncer.

Ver trabajar a las moléculas

Los investigadores no se limitaron a encontrar coincidencias. Utilizaron microscopios especiales y otras herramientas de laboratorio para ver exactamente cómo se adherían las pequeñas moléculas a la MSH3 con una resolución átomo a átomo.

Estas instantáneas estructurales confirmaron que los compuestos actúan de la forma esperada, impidiendo que MutSβ utilice el combustible ATP. Al «ver» exactamente cómo funcionan los compuestos, los científicos pueden ahora tomar decisiones informadas sobre cómo pueden mejorarlos aún más en el futuro.

Por qué es importante para la EH

Estos resultados son un paso temprano pero emocionante hacia fármacos que podrían ralentizar o prevenir las expansiones de repetición CAG, retrasando potencialmente la aparición de la EH.

Las moléculas identificadas están muy lejos de estar listas para la clínica. Sus propiedades tendrían que mejorarse sustancialmente para garantizar que funcionaran dentro de las células y, con el tiempo, en las personas, y no sólo en un tubo de ensayo.

Pero gracias a los datos compartidos por este equipo, los científicos de este grupo y los cazadores de drogas de todo el mundo pueden tomar decisiones racionales sobre la mejor manera de hacerlo de la forma más rápida y eficaz posible.

El camino por recorrer

Este estudio demuestra que la MSH3 puede ser drogada y proporciona los primeros planos moleculares sobre cómo hacerlo exactamente.

Aún queda mucho por hacer para mejorar las propiedades farmacológicas de estos compuestos y asegurarnos de que no tengan efectos secundarios no deseados. Incluso entonces, todavía no sabemos con seguridad si el bloqueo de MSH3 con este tipo de terapéutica reducirá realmente la inestabilidad somática en células o modelos animales de EH, o lo que es más importante, si esto ralentizará o detendrá los signos y síntomas de la EH en las personas.

La buena noticia es que hay muchos equipos diferentes trabajando en este espacio para intentar resolver estos problemas. Entre ellos están la empresa biotecnológica Loqus23 y la farmacéutica Pfizer, así como muchos equipos académicos de científicos.

Juntos, sus esfuerzos están haciendo avanzar constantemente la búsqueda de terapias dirigidas a un posible motor genético de la progresión de la EH.

Resumen

• Las repeticiones de ADN CAG se expanden en algunas células a lo largo de la vida de una persona con EH mediante un proceso denominado inestabilidad somática.
• La proteína MSH3 de reparación del ADN, que forma parte del complejo MutSβ, es un impulsor de la expansión de las repeticiones y una atractiva diana farmacológica.
• Los científicos examinaron casi un millón de compuestos e identificaron un puñado que bloquean específicamente el funcionamiento de MSH3.
• Estas moléculas son herramientas en fase inicial, pero proporcionan los primeros planos para medicar la MSH3 con el fin de tratar potencialmente la EH.

Saber más

«Inhibición ortostérica de la función MutSβ ATPasa: First disclosure of MSH3-bound small molecule inhibitors«, (acceso de pago).