HD2026 Simposio Bienal Milton Wexler Día 2

Volvemos para el día 2 del Simposio Bienal Milton Wexler 2026 en Boston, Massachusetts, con la Huntington’s Disease Foundation. Las charlas científicas de hoy abarcaron una variedad de temas, desde la inestabilidad somática y los biomarcadores clínicos hasta la inteligencia artificial (IA) y el comportamiento de la proteína huntingtinaProteína huntingtina Proteína producida por el gen de la EH. ¡Vamos a ello!

Aprovechar la genética humana de la EH para estudiar modificadores de la reparación del ADN

Esta mañana empieza con charlas centradas en la genética de la EH y en cómo las máquinas de reparación del ADN influyen en cómo comienzan los síntomas y luego progresan en las personas con EH. La primera ponente fue Vanessa Wheeler, cuya investigación analiza algunas de las máquinas moleculares que impulsan la inestabilidad somática: el proceso por el cual el número de CAG puede aumentar con el tiempo en algunas células. Aunque la inestabilidad somática pueda parecer una idea nueva, Vanessa empieza recordándonos su larga trayectoria en el campo de la EH, que comenzó poco después del mapeo del gen HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 en 1993. A medida que han evolucionado las herramientas y los conjuntos de datos, ahora entendemos mucho mejor cómo este proceso está impulsando la EH.

Vanessa y otras personas han investigado cómo las variaciones genéticas fuera del gen de la EH que influyen en los síntomas —conocidas como modificadores genéticos— pueden afectar a los niveles de inestabilidad somática. Partiendo primero de datos humanos, recurrieron después a ratones de EH para entender mejor cómo funciona esto, y encontraron genes que aumentan o disminuyen la velocidad de la inestabilidad. Este trabajo es importante para averiguar 1) qué está impulsando este proceso en la EH y 2) cuáles de estos genes podrían ser una buena diana farmacológica para ralentizar la EH.

Un modificador que destacó en este trabajo fue ATAD5. En ratones sin ATAD5, el equipo de Vanessa observó una mayor estabilidad de las repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH.. Esto fue cierto tanto en el hígado como en el estriado, una parte profunda del cerebro afectada en la EH. Después hicieron genética avanzada, creando ratones que carecen de varios modificadores. Resulta que ATAD5 actúa de forma independiente de otras máquinas de reparación del ADN más estudiadas, como un modificador llamado FAN1. Otro gen modificador que analizaron fue LIG1. Este modificador afecta a la inestabilidad, pero también ayuda a las células a sobrevivir, así que probablemente no sea una buena diana farmacológica.

Una de las dianas punteras en el campo de la EH es MSH3: es la diana a la que se dirigen Latus y Loqus23, como escuchamos ayer. Se sabe bien que MSH3 impulsa la inestabilidad en general, pero no está tan claro exactamente cuándo ocurre esto a lo largo de la vida de una persona con EH. Para estudiarlo más a fondo, Vanessa eliminó MSH3 en distintos momentos de la vida de ratones con EH. Cuanto antes eliminaban MSH3, mejor era el efecto para ralentizar la inestabilidad, reducir los cúmulos tóxicos de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 y controlar qué genes se activan o desactivan. Esto sugiere que los fármacos dirigidos a MSH3 deberían probarse en fases tempranas de la EH.

Como otras personas, Vanessa también está interesada en el fragmento HTT1a y en cómo se produce. Resulta que los ratones sin MSH3 también producen menos HTT1a. Parece que esto ocurre porque las repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. más largas dan lugar a más HTT1a, así que ralentizar la inestabilidad afecta a cuánto HTT1a se produce.

El equipo de Vanessa también está desarrollando nuevas formas de medir las repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH., célula por célula. Estas nuevas herramientas son importantes en la investigación de la EH: los genetistas más “hardcore” tienen opiniones firmes sobre por qué un método puede ser problemático frente a otro. Usar varios enfoques puede darnos más confianza en los datos.

Modificadores genéticos de los síntomas psiquiátricos, motores y cognitivos en la EH

A continuación escuchamos a Qingqin Li, que también estudia modificadores genéticos de la EH. Son diferencias genéticas fuera del gen de la EH que pueden influir en cuándo podrían empezar los síntomas o cómo progresan. A Qingqin le interesa cómo podemos conectar los datos genéticos con la información clínica sobre la EH para entender qué impulsa síntomas concretos y encontrar dianas farmacológicas que nos ayuden a tratar los distintos aspectos de la EH.

Para ello necesitamos datos genéticos, así que Qingqin y su equipo están secuenciando los genomas completos de participantes en Enroll-HD. Son más de 20.000 muestras, y cada muestra está vinculada (de forma anónima) a un participante del estudio, junto con todos sus datos de evaluación clínica. ~14.000 de estas muestras también se analizarán con aún más detalle para secuenciar con precisión el gen HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15. Esto no es fácil, porque las repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. largas pueden interferir con muchos métodos rutinarios de secuenciación.

Qingqin y su equipo tienen todo tipo de trucos de análisis bajo la manga, y con todos estos datos en la mano ahora están empezando a profundizar en las tendencias. Están analizando qué marcadores genéticos se asocian en general con síntomas de pensamiento, estado de ánimo y movimiento en la EH. Profundizaron aún más para ver qué genes influyen en el momento del diagnóstico y en la aparición de síntomas específicos, como la irritabilidad y la apatía. En este análisis aparecieron algunas caras conocidas, incluidos los genes FAN1 y MSH3.

Además de genes individuales, Qingqin y su equipo analizaron redes completas de genes que podrían actuar en paralelo para impulsar distintos signos de la EH. Junto con redes de genes vinculadas a la reparación del ADN, ven conexiones con genes que regulan cómo se supervisan las proteínas y se envían a los cubos de basura de la célula. En comparación con estudios previos que relacionan genética y síntomas, esto representa una nueva vía para la investigación de la EH.

Para averiguar cómo la genética se relaciona con distintos aspectos de la EH, necesitamos conjuntos de datos enormes para asegurar que los estudios tengan suficiente potencia, y muchos científicos que los analicen desde distintos ángulos y usando multitud de técnicas matemáticas. Agradecemos a investigadores de la EH como Qingqin, que defienden que los científicos trabajen juntos y creen consorcios para analizar grandes conjuntos de datos.

El tercer motor que impulsa la EH

Tras Qingqin intervino James (Jim) Gusella, un titán en el campo de la EH. Jim describió dos de los motores clave de la EH: 1) tener un gen HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 con una repetición CAG expandida y 2) la expansión somática de la repetición CAG a lo largo de la vida. Su charla se centró en un posible tercer motor de la EH: otros modificadores genéticos que podrían influir en cuándo empiezan los síntomas. Jim instó al público a recordar que hay muchos de estos modificadores que pueden tener poco que ver con el gen HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 o con las vías de reparación del ADN que impulsan la expansión del CAG. ¡De hecho, todavía no sabemos exactamente cómo podrían estar funcionando estos modificadores “tercer motor”!

Jim destaca que no todas las células del cerebro se ven afectadas de la misma manera por la EH, así que quizá esto nos dé pistas sobre cómo funcionan estos modificadores menos estudiados. Un gen que destacó es TCERG1, un modificador hallado en un GWAS reciente (un estudio en profundidad de miles de genomas de EH). TCERG1 se describió originalmente hace más de 20 años como un modificador de los signos y síntomas de la EH. Curiosamente, al igual que el gen HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15, TCERG1 también tiene una secuencia repetida, cuya longitud parece importar para su influencia en la EH. En personas que ya portan el gen HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 expandido, repeticiones más largas en TCERG1 parecen conducir a signos y síntomas más tempranos de la EH.

Otro de estos posibles modificadores es MED15, un componente de una enorme máquina molecular llamada Mediator que ayuda a controlar qué genes se activan y desactivan. Algunos cambios en el código genético de MED15 parecen hacer que los síntomas de la EH empiecen aún antes. MED15 también es una proteína que contiene repeticiones (¿ves el patrón?!) y tiene una repetición CAG, igual que HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15. Esta vez, la conexión entre la genética de MED15 y los síntomas de la EH fue un poco más compleja cuando Jim explicó su análisis, pero de nuevo parece haber algún tipo de influencia de MED15 en la EH.

Jim destacó varios posibles modificadores adicionales que podrían actuar en lugares inesperados, como entre distintas copias de ADN, en las mitocondrias productoras de energía o con socios de la proteína huntingtinaProteína huntingtina Proteína producida por el gen de la EH. Jim es otro científico destacado de la EH que valora compartir y recibir comentarios sobre datos preliminares, así que estos análisis siguen en marcha, ¡pero pueden darnos pistas sobre el “tercer motor” implicado en la EH!

Seguimiento de la reparación del ADN en sistemas vivos

A continuación escuchamos a Judith Praena-Fernandez, que nos habló de su trabajo para desarrollar mejores formas de detectar la actividad de reparación del ADN que impulsa la inestabilidad somática en un modelo de ratón de EH. Aunque la expansión somática parece ser importante para determinar cuándo podrían empezar los signos y síntomas de la EH, todo este proceso ocurre durante un periodo muy largo en las personas, lo que dificulta que los científicos lo sigan y lo monitoricen. Esto es un obstáculo para las terapiasterapias tratamientos que esperan ralentizar la inestabilidad somática: ¿cómo sabremos si están funcionando?

Judith y su equipo han estado trabajando para encontrar nuevas formas de medir la reparación del ADN como un indicador indirecto para seguir la expansión de las repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH.. Su método se llama URSA, siglas de “unscheduled DNA repair synthesis” (síntesis de reparación del ADN no programada). Usan letras especiales de ADN que actúan como balizas para marcar cuándo y dónde está ocurriendo la reparación del ADN en distintos modelos de EH, empezando por células en una placa.

Encontraron que el propio gen HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 se repara mucho en modelos de EH y confirmaron que MSH3 es un actor importante en ese proceso. Pasando de los modelos de EH, aplicaron después este nuevo enfoque a muestras de sangre humana, ¡con gran éxito! Luego volvieron a los ratones de EH, haciendo aún más comprobaciones para asegurarse de que su enfoque funcionaba. Encontraron que el gen HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 expandido era el gen que MÁS se reparaba en estos ratones, y esto ocurría en la parte del gen que contiene las letras de ADN repetidas CAG.

Judith y su equipo esperan que esta nueva técnica pueda usarse para seguir la actividad de reparación del ADN que conduce a la expansión somática del número de CAG del gen HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15. En última instancia, necesitamos métodos como este para futuros ensayos clínicos, para ayudar a evaluar si los fármacos que intentan ralentizar este proceso están funcionando.

Una nueva forma de sacar la basura de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 de la célula

La última charla de la sesión sobre modificadores fue de Asa Petersen, que ha estado investigando una proteína llamada SIDT2 y su vínculo con la EH. Asa estudia distintas formas de enviar HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 a la basura de la célula, centrándose en un proceso llamado autofagia. Le interesa un tipo particular de autofagia que se dirige al material genético.

Resulta que SIDT2 se une a la repetición CAG del mensaje genético de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 y parece poder ayudar a enviarlo a la basura de la célula, reduciendo el número de cúmulos tóxicos de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15. En personas con EH, por lo general se encuentra menos proteína SIDT2 en el estriado (la región cerebral más vulnerable en la EH) que en los controles. La SIDT2 que hay parece quedarse atrapada en cúmulos, lo que sugiere que quizá no esté funcionando bien para mantener las células cerebrales libres de basura molecular.

Para profundizar en estos hallazgos en células, Asa y su equipo recurrieron a ratones que modelan la EH. Sus hallazgos in vivo fueron similares: los ratones con EH tienen menos SIDT2 funcional y más cúmulos tóxicos de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15. Aumentar SIDT2 pareció mejorar estos signos de la EH en estos modelos. Aún está por ver si podría ser una buena diana farmacológica, pero, como comentó el público, es estupendo tener otra pieza en el tablero de ajedrez de la reducción de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15.

Nueva tecnología y nuevos análisis en la búsqueda de biomarcadores de la EH

Nuestra siguiente charla fue de Niels Skotte, que propuso una nueva forma de abordar los biomarcadores de la EH. Un biomarcadorbiomarcador un ensayo de cualquier tipo, incluyendo análisis de sangre, ensayos de capacidad intelectual o escáner cerebral, que permite medir o predecir la progresión de una enfermedad como la EH. Los biomarcadores pueden hacer más fiables y rápidos los ensayos clínicos de nuevos fármacos. es simplemente algo que podemos medir, por ejemplo en sangre o mediante imagen, para entender cuánto ha avanzado la EH o si un fármaco está funcionando. Ha habido una emocionante explosión de terapiasterapias tratamientos en desarrollo, pero sigue siendo difícil medir los cambios cerebrales con precisión y de forma no invasiva. Esto es clave porque, a medida que avancen los ensayos clínicos, necesitaremos formas de confirmar que los nuevos fármacos están alcanzando sus dianas y protegiendo el cerebro en personas con EH.

El trabajo de Niels propone medir varios biomarcadores a la vez en el líquido cefalorraquídeo (LCRLCR Un líquido transparente producido por el cerebro, que envuelve y rellena el cerebro y la espina dorsal.) y usar modelos matemáticos para entender qué significa a medida que cambian en paralelo. Esto puede ofrecer una visión más detallada tanto de la progresión de la EH como de cualquier efecto de una terapia experimental.

Tenemos una gran cantidad de datos que nos hablan de la biología de la EH. Los análisis “ómicos” a gran escala examinan, de forma global, cambios que ocurren en proteínas, ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas., lípidos (grasas) y más. Como los niveles de proteínas son comparativamente estables, Niels recurre a análisis de “proteómica” para buscar biomarcadores de la EH. Señala que candidatos actuales como PENK y NfL también pueden cambiar en otras enfermedades y con lesiones cerebrales, lo que puede complicar el análisis para saber qué significan las lecturas de niveles. Pero cuando se analizan juntos, estos dos son aún mejores para seguir el curso de la EH.

Niels se basa en esto añadiendo HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15, PENK y NfL al mismo análisis y aplicando varias tecnologías punteras para medir sus niveles en LCRLCR Un líquido transparente producido por el cerebro, que envuelve y rellena el cerebro y la espina dorsal.. Usa muestras y datos de un gran estudio de LCRLCR Un líquido transparente producido por el cerebro, que envuelve y rellena el cerebro y la espina dorsal. humano llamado HDClarity. Distintas tecnologías parecen funcionar mejor para distintos biomarcadores. Con una combinación de estadística y tecnología para medir niveles de proteínas, Niels y sus colegas pueden trazar qué enfoques son mejores en distintos contextos y cómo se complementan entre sí para encajar mejor con lo que sabemos sobre el número de repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. y la fase de la EH.

Además de los sospechosos habituales como HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15, PENK y NfL, Niels ha examinado otras proteínas conocidas por estar implicadas en la biología de la EH para ver lo bien que se correlacionan con la longitud del CAG y otras puntuaciones relacionadas con la edad y la carga de enfermedad. Estudios como estos generan una ENORME cantidad de datos que, para una persona, puede ser difícil de digerir. Pero ahora tenemos herramientas de IA muy potentes que pueden ayudarnos a obtener información y detectar tendencias. Niels está usando todo tipo de trucos novedosos de IA para entender mejor todos estos datos de biomarcadores.

¿Puede la IA ayudarnos a resolver la enfermedad de Huntington?

A continuación escuchamos a Steve Finkbeiner, que nos habló de todas las nuevas formas en que podemos usar herramientas y plataformas de IA para intentar responder preguntas de investigación biomédica relevantes para el campo de la EH. Steve cree que una de las razones por las que es tan difícil desarrollar nuevos fármacos mediante ensayos clínicos es que la biología humana es muy compleja. Steve lleva trabajando con IA más tiempo que muchos científicos —¡más de 13 años!— y siente que la IA puede ayudarnos de verdad a avanzar hacia soluciones para la EH.

Hace años, Steve y su equipo desarrollaron una forma de microscopía robótica: una manera de tomar imágenes de células individuales y monitorizar su salud durante largos periodos de tiempo en respuesta a distintos fármacos y estímulos. Esto les permite investigar montones de condiciones y variables diferentes.

Usando estos sistemas, su grupo mostró que las repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. expandidas influyen en la salud celular, mientras que eliminar HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 puede, de hecho, mejorarla. Usando IA para analizar cómo cambian las células en forma, tamaño y complejidad, vieron que las células con CAG expandido se hacían más grandes, mientras que las células sin HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 se hacían más pequeñas. También pueden tomar datos “ómicos” sobre grandes conjuntos de ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas. y proteínas y usar IA para identificar patrones de lo que cambia con el tiempo en células de EH, encontrando patrones que sería difícil que los humanos detectaran.

Steve explica que los algoritmos de IA de “aprendizaje profundo” contienen capas de unidades matemáticas que colaboran para realizar distintas funciones. Así es como la IA puede mirar una imagen e identificar que es un gato, una flor o, quizá, un redactor de HDBuzz comiéndose un perrito caliente. Trabajando en colaboración con Google, Steve y su equipo pudieron alimentar imágenes de células a un algoritmo de IA de aprendizaje profundo para identificar patrones de cómo cambian las células con el tiempo en distintos contextos de enfermedad.

La EH siempre proviene del mismo gen, pero enfermedades como la ELA pueden tener distintas causas genéticas o surgir de forma “esporádica”, sin causa conocida. Usando células en placas que modelan la ELA, Steve investigó distintas formas de ELA para buscar diferentes “firmas” que pudieran definir las formas genéticas y esporádicas. A diferencia del ojo humano, la IA puede distinguir entre células de ELA y células control, independientemente del tipo de ELA que modelaran las células. Esto sugiere que existe una “firma” de la ELA en las células, un patrón que una persona no habría podido identificar fácilmente por sí sola.

Trabajando hacia atrás con herramientas adicionales de IA, identificaron las características que indicaban que una célula estaba afectada por la ELA. Parecía ser un defecto en la membrana alrededor del núcleonúcleo Una parte de la célula que contiene los genes (ADN), la envoltura que mantiene separados el importantísimo ADN y la maquinaria nuclear del resto de la célula.

Steve nos muestra otros ejemplos de cómo la IA puede ser útil en patología: ayudando a identificar rasgos de enfermedad en tejido o incluso a diagnosticar enfermedades. La IA fue notablemente precisa, a menudo tan buena como un patólogo experto. Esto sugiere que las herramientas de IA pueden ser útiles para aprender más a partir de tejido humano. Otro ejemplo de la utilidad de la IA en medicina es detectar rasgos sutiles de enfermedades distintas que se ven muy parecidas. Por ejemplo, puede ser difícil distinguir la “enfermedad de Parkinsonenfermedad de Parkinson enfermedad neurodegenerativa que, como la EH, implica problemas de coordinación motora con demencia” de la “demencia con cuerpos de Lewy” porque tienen rasgos muy similares en el tejido. ¡Pero las herramientas de IA pueden hacerlo!

Steve describe un “microscopio pensante” que puede ejecutar experimentos en placas de células con una intervención humana mínima. Mediante activación por luz puede enfocar hasta el nivel de células individuales, estimulando o tratando células concretas y luego usando IA para analizar los datos en tiempo real y decidir los siguientes pasos. ¡Guau!

Preguntas abiertas sobre la proteína HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15

¡La siguiente fue la editora de HDBuzz, Rachel Harding! Empezó animando a los científicos del público a plantearse escribir para HDBuzz. Siempre buscamos investigadores de EH con pasión que nos ayuden a llevar nuevos hallazgos a nuestros lectores.

Rachel es bióloga estructural y estudia la forma y los patrones de plegamiento de las proteínas. Su tarea era ofrecer una visión general de las preguntas actuales que los científicos se hacen sobre la estructura de la huntingtina y su papel en las células, así como sobre los sistemas que mantienen el equilibrio de las proteínas. ¿Qué preguntas quedan por responder y cómo pueden colaborar los científicos de la EH para contestarlas? Resumió un taller reciente de la HDF centrado en la compleja estructura y función de la proteína HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15. Incluso definir la propia proteína HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15, con sus muchos fragmentos y formas de plegarse y formar cúmulos, es complejo.

Rachel habló de algunas de las grandes preguntas en las que los científicos están trabajando en este ámbito: ¿qué hace la huntingtina? ¿Qué formas de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 son dañinas? ¿Qué partes coordinan actividades concretas en la célula? Y, lo más importante, ¿a qué formas o partes de la huntingtina deberíamos dirigirnos con fármacos? Rachel también señaló que la EH es una enfermedad en la que los niveles de muchas proteínas se desequilibran. A veces, el contexto en el que estudiamos la proteína HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 puede influir en los resultados, ¡y los resultados usando enfoques distintos pueden ser totalmente opuestos!

Dado que el campo se ha centrado tanto recientemente en la inestabilidad somática, a Rachel le interesa qué significa realmente para la proteína HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 que haya expansiones muy grandes de repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. en el gen de la EH. Por ejemplo, si una célula gana 500 repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. en el gen de la EH con el tiempo, ¿la célula está realmente produciendo esa proteína ENORME?

Rachel también nos recuerda que las empresas en el ámbito de la EH están atacando la huntingtina desde muchos ángulos distintos, en cuanto a las partes a las que se dirigen estas terapiasterapias tratamientos experimentales, el enfoque para eliminarla y las formas de administrar los fármacos. Ahora mismo, la gran mayoría de los enfoques terapéuticos se dirigen al ADN o al ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas., de modo que la propia proteína HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 se produce en cantidades mucho menores.

Como bióloga estructural, a Rachel le interesa desarrollar formas de atacar la HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 expandida a nivel de proteína. Con este fin, su equipo está creando degradadores y herramientas que la atacan no con “mazos genéticos”, sino con ataques afinados basados en una comprensión detallada de la forma y la función de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15.

Las proteínas PolyQ ayudan a controlar redes de genes

Después intervino Joanna Wysocka, que habló de las repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. en otras proteínas y de cómo se han desarrollado y mantenido a lo largo de la evolución. Son bastante abundantes en factores de transcripcióntranscripción el primer paso para formar una proteína a partir de una receta guardada en un gen. La transcripción es hacer una copia de trabajo del gen desde el ARN, un mensajero químico similar al ADN., proteínas que coordinan los interruptores genéticos de encendido/apagado en las células.

En genes distintos de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15, las repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. pueden causar enfermedad cuando se expanden. Un gen que Joanna destaca es FOXP2, que tiene más de 40 repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. en su código habitual de letras de ADN. Al igual que con HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15, la repetición CAG en FOXP2 también codifica un tramo polyQ dentro de la proteína, una secuencia del aminoácido llamado glutaminaglutamina el fragmento formado por aminoácidos que se repite demasiadas veces al comienzo de la proteína huntingtina mutad (Q).

En el otro extremo de esta molécula proteica hay una sección especial donde el ADN puede unirse, ayudando a la proteína a controlar qué genes se activan y desactivan. Cuando el dominio de unión al ADN se estropea, la proteína FOXP2 no funciona bien y forma cúmulos. Algunas de sus propiedades pueden restaurarse cuando se corta el polyQ. Esto también es cierto para otras proteínas que regulan qué genes se activan o desactivan.

Cómo estas proteínas que contienen polyQ van y vienen entre trabajar en el núcleonúcleo Una parte de la célula que contiene los genes (ADN) y quedarse en estos cúmulos también está controlado por “decoraciones” químicas en las proteínas. Añadir estas decoraciones puede “desalojar” proteínas como FOXP2 del ADN y enviarlas a cúmulos, cambiando cómo funcionan.

Esto puede parecer mucho esfuerzo para las células, pero este sistema altamente ajustable es esencial para asegurar que los genes se activan y desactivan con precisión justo cuando se necesitan. ¡Esto es especialmente importante para organismos complejos como los humanos! Estos datos sugieren que los polyQ podrían ser importantes para la evolución de especies con cerebros y sistemas nerviosos complicados, como las personas, pero Joanna nos recuerda que esto es solo una idea que lleva tiempo barajando: ¡es un concepto difícil de demostrar!

Joanna cambia de tema para contarnos por qué esto importa para la EH. Añadir dominios de unión al ADN a fragmentos de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 con Q largas puede impedir que formen cúmulos tóxicos. Sin embargo, este efecto de rescate se debilita cada vez más a medida que aumenta la longitud de la Q.

Seguimiento de los cúmulos de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15

La charla final del día fue de Xin Zhang, que está investigando cómo la formación de cúmulos de proteínas puede estresar a las células, considerado por muchos un motor clave de la EH. Los científicos tienen diversas formas de definir distintos tipos de cúmulos de proteínas, según cómo aparecen, cómo se disuelven en detergentes, con quién se asocian en las células y qué los rodea. Las proteínas también se comportan de forma distinta en células vivas que en tubos de ensayo, y hay distintos tipos de herramientas químicas que pueden usarse para entender proteínas agregadas en ambos contextos.

Xin y su equipo desarrollan herramientas especializadas usando luz y etiquetas químicas para definir mejor el tipo y la forma de los cúmulos de proteínas (agregadosagregados Grumos de proteínas que se forman dentro de las células en la enfermedad de Huntington y otras enfermedades degenerativas). Algunas de estas herramientas permiten a su equipo observar cómo las proteínas forman cúmulos en tiempo real y en células vivas, para definir mejor su ubicación y tamaño.

Estos experimentos químicos súper técnicos también pueden ayudar a definir la forma, la pegajosidad, el estado químico y otras características de los agregadosagregados Grumos de proteínas que se forman dentro de las células en la enfermedad de Huntington y otras enfermedades degenerativas. Xin puede entonces usar sus herramientas para monitorizar qué ocurre cuando las células se estresan o cuando se administran fármacos para disolver cúmulos de proteínas que causan enfermedad.

Estas herramientas podrían ser útiles para científicos de la EH que estudian la agregación de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15, para investigar la proteína y monitorizar los efectos de las intervenciones. Aunque los detalles de este trabajo se les escapan a muchos de los científicos de la EH en la sala (¡a nosotros también!), ¡nos alegra que químicos con experiencia estén pensando en la EH!

El último día de HD2026 es mañana

Con esto cerramos todo por hoy en HD2026. Volveremos mañana para el día final de esta reunión, informando de novedades sobre nuevas fronteras en la investigación de la EH, más información sobre la proteína HTT1a y mucha otra ciencia nueva e interesante que está ayudando a alimentar nuevas ideas para fármacos y futuros ensayos clínicos.

Resumen de puntos destacados:

• La expansión somática del CAG sigue siendo un foco principal de la investigación de la EH, con nuevos trabajos sobre el papel de modificadores de la reparación del ADN, incluidos MSH3, ATAD5 y FAN1. Estudios en ratones sugieren que dirigirse a MSH3 en fases más tempranas podría tener el mayor impacto para ralentizar la expansión y los cambios posteriores relacionados con la EH.
• La genética está revelando motores adicionales de la EH más allá de la propia expansión del CAG. Los análisis a gran escala de datos de Enroll-HD están vinculando la variación genética con síntomas motores, cognitivos y psiquiátricos específicos, mientras que modificadores como TCERG1 y MED15 apuntan a mecanismos de enfermedad más allá de las conocidas vías de reparación del ADN.
• Mejores biomarcadores podrían ayudar a los investigadores a saber antes si los fármacos experimentales están funcionando. Los nuevos enfoques incluyen medir la actividad de reparación del ADN como un indicador indirecto de la expansión somática y combinar múltiples biomarcadores en LCRLCR Un líquido transparente producido por el cerebro, que envuelve y rellena el cerebro y la espina dorsal., como HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15, PENK y NfL, para construir una imagen más completa de la progresión de la enfermedad y de los efectos del tratamiento.
• La IA se está convirtiendo en una herramienta cada vez más potente para dar sentido a la compleja biología de la EH. Los investigadores están usando IA para analizar enormes conjuntos de datos de biomarcadores, identificar firmas sutiles de enfermedad en células y tejidos e incluso desarrollar “microscopios pensantes” que pueden analizar experimentos y adaptar lo que hacen en tiempo real.
• Aún quedan preguntas fundamentales sobre la proteína huntingtinaProteína huntingtina Proteína producida por el gen de la EH y nuevas formas de abordarlas. Los investigadores están trabajando para entender qué formas de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 son dañinas y deberían atacarse terapéuticamente, mientras se desarrollan nuevas herramientas químicas para degradar HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 con precisión y seguir cómo las proteínas polyQ expandidas se forman y se comportan en las células.