HD2026 Milton Wexler Biennial Symposium Día 1

Esta semana, HDBuzz asiste al Simposio Bienal Milton Wexler HD2026 en Boston, Massachusetts. Celebrada cada dos años y organizada por la Huntington’s Disease Foundation (HDF), esta conferencia reúne a casi 300 de los principales expertos mundiales en la enfermedad de Huntington (EH) y otras enfermedades de repetición de CAG.

La primera conferencia de la HDF se celebró en 1998, con solo 75 participantes. Es asombroso cuánto ha crecido el interés. Aunque esta reunión se ha celebrado durante casi 30 años, esta es solo la tercera vez que HDBuzz ha podido cubrir en directo las ponencias. Estamos emocionados de estar sentados en primera fila y compartir las últimas actualizaciones en BlueSky, y resumiremos con artículos diarios para nuestros lectores habituales de HDBuzz. Prepárense para tres días emocionantes de cobertura, desde la función de la huntingtina y la expansión de repeticiones de CAG, hasta el cambiante panorama clínico.

Perspectivas clínicas de la enfermedad de Huntington

La conferencia comenzó en realidad por la tarde con una charla magistral de Anne Rosser, profesora de neurociencia clínica en la Universidad de Cardiff y líder en el campo de la EH. Ofreció una visión general del panorama clínico de la EH y de los conocimientos que están dando forma al desarrollo de fármacos, señalando que en los últimos 10 años hemos sido testigos de un cambio masivo en nuestra comprensión de la biología y la progresión de la EH. Discutió la naturaleza compleja de los síntomas, los ensayos actuales, los desafíos restantes y las oportunidades científicas.

Anne cubrió los aspectos básicos de la EH y algunas de las observaciones que impulsan la investigación: su origen en repeticiones extra de CAG, la proteína expandida dañina, la tendencia de las repeticiones a expandirse aún más en algunas células (inestabilidad somática) y la vulnerabilidad de un área del cerebro llamada estriado en personas con EH. Destacó la complejidad de los síntomas motores de la EH, describiendo los movimientos involuntarios (coreaCorea Movimientos involuntarios, irregulares ‘nerviosos’ que son frecuentes en la EH.), pero también otros síntomas motores como la rigidez y la dificultad para caminar, el equilibrio y la repetición.

Anne también hizo hincapié en los síntomas psiquiátricos y conductuales, como la depresión, la ansiedad, la irritabilidad, la apatía, la perseveración (quedarse atascado en pensamientos o patrones) y los delirios, así como en los síntomas cognitivos como la dificultad para concentrarse, completar tareas complejas, tomar decisiones y comunicarse. Esta visión general puede parecer bastante básica para quienes están familiarizados con la EH, pero es importante que los investigadores de la audiencia —la mayoría de los cuales pasan su tiempo en el laboratorio— comprendan mejor los desafíos reales de vivir con la EH y lo compleja que puede ser para las personas y las familias. En última instancia, Anne subrayó que hoy tenemos una comprensión mucho mejor de los cambios muy tempranos que ocurren en la EH, cómo estos se acompañan de cambios sutiles en las imágenes cerebrales y cómo podemos usar esta información para un sistema de estadificación que permita un mejor seguimiento de la EH y el diseño de ensayos clínicos.

Luego, ofreció una visión general de todos los ensayos clínicos en curso y planificados con diferentes enfoques para abordar la EH, y habló sobre el desafío de desarrollar terapiasterapias tratamientos preventivas. Existen algunos obstáculos generales clave para el desarrollo de fármacos para la EH: la EH progresa lentamente y comienza de forma sutil, y no tenemos buenas formas de medir si los fármacos están funcionando. Afortunadamente, los científicos clínicos están abordando el desafío de medir síntomas sutiles, aplicando nuevas pruebas cognitivas basadas en computadora y programas de habla. De todos modos, se necesitan grandes grupos de personas para participar en ensayos clínicos a fin de obtener buenos datos, lo cual es una tarea difícil para una enfermedad rara.

Anne concluyó señalando que tenemos una comprensión mucho mejor del curso de la EH a lo largo de la vida, e instó a la audiencia de investigadores a pensar en cómo abordar el tratamiento lo antes posible.

Una perspectiva familiar sobre la EH

Cada reunión y taller de la HDF comienza con una entrevista entre un neurólogo y uno de sus pacientes con EH. Muchos investigadores, especialmente estudiantes, postdoctorados y jóvenes investigadores que trabajan arduamente para desarrollar tratamientos para la EH, quizás nunca hayan conocido a alguien con la enfermedad.

Si bien estas conversaciones son profundamente personales y no compartimos los detalles en una plataforma global, cumplen un propósito importante. Una audiencia de investigadores se encuentra cara a cara con la experiencia vivida de la EH, dándoles una pequeña idea de cómo esta enfermedad realmente impacta a una persona en su día a día. La esperanza es que si cada investigador en la sala sabe a qué nos enfrentamos, por qué luchamos y hacia dónde trabajamos, su determinación se fortalecerá y elegirán convertirse en miembros de por vida de la comunidad de investigación de la EH.

Características clínicas y neuropatología de la EH

A continuación, nos sumergimos en las charlas de científicos de la EH, comenzando con Dan Child. Dan es un neuropatólogo que ayuda a coordinar un biobanco de cerebros, donados desinteresadamente por personas que han fallecido a causa de diferentes enfermedades cerebrales, incluida la EH. Utilizando estas valiosas muestras de cerebros con EH, Dan ha estado investigando cómo una proteína llamada TDP-43 podría estar contribuyendo a cómo las células cerebrales enferman con el tiempo. La TDP-43 es una proteína importante en la ELA, otra enfermedad cerebral.

Dan comenzó recordándonos que las personas con EH no están exentas de padecer otros tipos de enfermedades cerebrales que afectan a la población general, como el Alzheimer, cánceres u otras enfermedades y lesiones relacionadas con la edad. Esto significa que los síntomas a veces pueden ser la suma de todos estos problemas subyacentes, conocidos como comorbilidades, no solo la EH de forma aislada. Esto es importante cuando pensamos en aplicar diferentes fármacos y tratamientos para mejorar la salud cerebral de las personas con EH.

Un ejemplo de esto son los agregadosagregados Grumos de proteínas que se forman dentro de las células en la enfermedad de Huntington y otras enfermedades degenerativas de TDP-43 que Dan observa en las secciones cerebrales, que pueden aparecer en la ELA y otras enfermedades cerebrales. Estos agregadosagregados Grumos de proteínas que se forman dentro de las células en la enfermedad de Huntington y otras enfermedades degenerativas varían ampliamente entre diferentes personas y suelen considerarse el punto final de estas enfermedades. Muchos estudios han encontrado una conexión entre la TDP-43 y la EH. Dan ha estado interesado en explorar más a fondo si los agregadosagregados Grumos de proteínas que se forman dentro de las células en la enfermedad de Huntington y otras enfermedades degenerativas de TDP-43 son una característica de la EH, dónde se forman estos agregadosagregados Grumos de proteínas que se forman dentro de las células en la enfermedad de Huntington y otras enfermedades degenerativas en los cerebros con EH y cómo podrían contribuir a la enfermedad.

Su equipo tiene acceso a un extenso banco de cerebros y pudieron estudiar muestras de 48 personas con EH que habían donado desinteresadamente sus cerebros para la investigación. Algunas de estas valiosas muestras se conservaron hace décadas y han seguido informando la investigación durante décadas. Dan estudió estas muestras para identificar agregadosagregados Grumos de proteínas que se forman dentro de las células en la enfermedad de Huntington y otras enfermedades degenerativas de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 y TDP-43. ¡En más de 40.000 células, solo 7 tenían ambos tipos de agregadosagregados Grumos de proteínas que se forman dentro de las células en la enfermedad de Huntington y otras enfermedades degenerativas en la misma célula! Sin embargo, era más probable encontrar agregadosagregados Grumos de proteínas que se forman dentro de las células en la enfermedad de Huntington y otras enfermedades degenerativas de TDP-43 en cerebros con EH que en los no afectados.

El equipo de Dan realizó una gran cantidad de estadísticas complejas para tratar de averiguar qué significa todo esto. Parece que existe una conexión entre la EH y las enfermedades impulsadas por TDP-43. Dan concluye que los agregadosagregados Grumos de proteínas que se forman dentro de las células en la enfermedad de Huntington y otras enfermedades degenerativas de TDP-43 pueden contribuir a la naturaleza y gravedad de los síntomas de la EH. El desafío es que, incluso con 48 cerebros, este tamaño de muestra sigue siendo demasiado pequeño para llegar a una conclusión firme. Es importante recordar que todo este análisis proviene de muestras post mortem, por lo que solo tenemos datos del punto final del recorrido de la enfermedad cerebral de estas personas; no conocemos los detalles moleculares de lo que sucedió para llegar allí. Dan está interesado en expandir este estudio, añadiendo más muestras de cerebro, datos de imágenes y otra información genética para averiguar qué está impulsando la conexión EH/TDP-43.

Toda esta increíble investigación solo es posible gracias a la donación de cerebros. Si desea obtener más información, consulte este artículo de HD Buzz.

Un vínculo entre las características cerebrales y los tipos de síntomas de la EH

A continuación, escuchamos a Richard Faull. Richard es un científico cerebral de la EH que ha trabajado durante más de 40 años con un biobanco de cerebros humanos en Nueva Zelanda. Desde la década de 1980, su equipo ha recolectado más de 185 cerebros de 95 familias con EH. Su investigación siempre se centró en una asociación entre las familias con EH y los médicos de EH para impulsar el descubrimiento a través del estudio de estas valiosas muestras.

La investigación de Richard intenta encontrar patrones en lo que observamos en estas muestras cerebrales post mortem (después de la muerte), y cómo eso podría relacionarse con los síntomas que estas personas experimentaron en su recorrido con la EH. Como sabemos, los síntomas que experimenta cada persona con EH pueden ser bastante diferentes. El equipo de Richard comparó muestras cerebrales de personas con síntomas predominantemente de estado de ánimo o predominantemente motores, y buscó ver qué partes de sus cerebros estaban más enfermas y mostraban pérdida de células cerebrales.

Al correlacionar los historiales de los pacientes con la pérdida celular en regiones específicas del cerebro, Richard y su equipo pudieron mapear diferentes regiones asociadas con distintas categorías de síntomas, y qué tipos de neuronas se perdieron en cada región. Esto les ayudó a determinar qué tipos de células impulsan síntomas específicos de la EH en el cerebro humano.

Esta investigación solo fue posible gracias al diálogo abierto entre las familias y los equipos de investigación, lo que permitió a Richard y sus colegas recopilar información rica y detallada sobre la experiencia de cada individuo con la EH. Este tipo de investigación es importante para ayudarnos a comprender mejor las complejidades de la enfermedad. Richard terminó extendiendo su más sincero agradecimiento a todas las familias con EH que ayudaron a hacer esto posible.

Una conexión entre la inestabilidad somática y un fragmento de huntingtina

La siguiente charla fue de Jeff Carroll, editor emérito de HDBuzz. Jeff nos habló sobre su trabajo para conectar los puntos sobre los diferentes impulsores de la EH, incluida la inestabilidad somática, el proceso por el cual el número de CAG puede aumentar en algunas células con el tiempo, y un fragmento tóxico de la proteína HD, HTT1a. Jeff comenzó recapitulando los grandes hitos que el campo ha logrado en la comprensión de otros factores genéticos que modifican la edad a la que comienzan los síntomas de la EH. Estos factores parecen estar vinculados a la inestabilidad somática.

Otro hallazgo importante reciente ha sido que los CAG muy largos pueden hacer que el mensaje de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 se procese de manera diferente, creando un fragmento de la proteína HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 que muchos científicos creen que podría ser un impulsor importante de la EH. El equipo de Jeff ha utilizado herramientas para preguntar qué tipo de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 podría necesitar ser reducido para ayudar a mejorar los síntomas en ratones que modelan la EH. Sus datos sugieren que los enfoques dirigidos a este fragmento (conocido como Htt1a) parecen funcionar mejor en ratones para mejorar los signos de la EH.

Jeff también nos recordó algunas advertencias clave de estos hallazgos. Esta investigación se realizó en ratones que portan enormes CAG en cada célula de su cuerpo desde el nacimiento, lo que no coincide con cómo funciona esto en humanos. No obstante, los modelos de ratón permiten a los investigadores explorar qué tipo de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 podría ser más problemático. Jeff destacó una pregunta que a menudo le hacen: si HTT1a es tan importante en los modelos de ratón de la EH, ¿por qué es tan difícil estudiarlo en personas? ¿Es potencialmente un artefacto, algo que solo aparece en ratones con EH?

Para investigar esto, Jeff trabajó con colegas, incluido Dan Child (quien habló anteriormente sobre su trabajo en el cerebro humano), para ver si podían detectar HTT1a en cerebros donados por personas con EH. Esto incluyó tejido de alguien con EH juvenilEH juvenil La enfermedad de Huntington cuyos síntomas se manifiestan antes de los 20 años., que tenía un número de CAG muy largo, más cercano a lo que vemos en los ratones que modelan la EH. Utilizaron un método de imagen genial para “ver” el mensaje genético que codifica este fragmento en las diferentes muestras cerebrales. Parece que podría haber más HTT1a en cerebros con EH y EHJ.

¡Estos datos son súper preliminares, así que Jeff y su equipo todavía están descifrándolos! El espíritu de esta reunión siempre ha sido presentar datos iniciales y fomentar el diálogo que impulse la investigación de la EH, por lo que es genial cuando los científicos comparten trabajos en progreso. Jeff nos recordó nuevamente la increíble generosidad de las personas con EH y sus familias, que son clave para toda esta investigación. Sin los cerebros que estas personas han donado a la ciencia, ninguno de estos descubrimientos sería posible.

Explorando la variabilidad de los síntomas en grandes conjuntos de datos de EH

La última oradora de la sesión de la mañana fue Jingwen Yao. Jingwen investiga cómo la EH impacta a la comunidad global y cómo los síntomas pueden diferir entre diferentes poblaciones de personas en todo el mundo. Señaló que, aunque tenemos formas de rastrear cómo se desarrolla y empeora la EH, necesitamos mejores herramientas para comprender las diferencias entre individuos, no solo en sus síntomas, sino en cómo cambian sus cerebros con el tiempo.

Jingwen utilizó datos de grandes ensayos observacionales que estudian a personas con EH a lo largo del tiempo, incluidos Enroll-HD, PREDICT-HD y TRACK-HD. Estos estudios siguen la naturaleza y el momento de los síntomas que aparecen en el recorrido de la EH de cada participante. Jingwen aplicó estadísticas especializadas y modelos informáticos a datos de miles de participantes con EH. Examinó diferentes características y clases de síntomas y agrupó a las personas según tuvieran principalmente síntomas de movimiento, estado de ánimo o pensamiento.

Jingwen enfatizó que, si bien no está creando nueva información, como algunos científicos de laboratorio, organizar esta información puede descubrir nuevas perspectivas sobre diferentes subtipos de EH y cómo podemos tratar y cuidar mejor a las personas en diferentes trayectorias. También analizó posibles biomarcadores y resultados —las formas en que medimos la EH y la efectividad de los tratamientos potenciales— para comprender qué tan bien capturan los diferentes cursos de la EH. Esto puede darnos información sobre quién podría ser el mejor candidato para un ensayo o un tratamiento futuro. A medida que los datos de la comunidad de EH crecen y la computación se vuelve más potente, estadísticos y científicos computacionales capacitados como Jingwen son clave para interpretar los datos humanos de una manera que permita ensayos clínicos mejores y más rápidos y formas más específicas de medir el éxito.

No quiero sonar repetitivo, pero esta investigación solo es posible gracias a todos los que se ofrecieron como voluntarios para participar en estudios observacionales y a sus familiares que los apoyaron. Estos enormes conjuntos de datos son muy valiosos para investigadores como Jingwen para darnos nuevas perspectivas sobre la EH.

Los orígenes del desarrollo de la EH

La sesión de la tarde del Día 1 se centró en las funciones normales de la proteína huntingtinaProteína huntingtina Proteína producida por el gen de la EH, comenzando con una charla de Sandrine Humbert. Sandrine estudia los efectos del cambio genético de la EH en el desarrollo para ver cómo podría alterar el crecimiento y la salud de un embriónembrión fase más temprana del desarrollo de un bebé, cuando éste sólo está formado por unas pocas células. en una etapa temprana. Su grupo ha estudiado tejido de fetos humanos que portan el gen de la EH. Han descubierto cambios que ocurren muchos, muchos años antes de que aparezcan los síntomas, en el tamaño de ciertas regiones cerebrales y en la forma en que están conectadas.

En modelos de ratón de la EH, el equipo de Sandrine se ha centrado en el crecimiento y la organización de las capas de células en la corteza. Esta gran región del cerebro contribuye a los síntomas relacionados con el pensamiento y la función en la EH. Hay un gran haz de axones, las partes largas en forma de cable de las neuronas, que permiten que los lados izquierdo y derecho del cerebro se comuniquen. Este haz y las células con las que contacta muestran diferentes patrones de crecimiento y comunicación en el desarrollo temprano en ratones con EH.

El laboratorio de Sandrine también ha demostrado que la administración de un fármaco corrector durante una ventana temprana de desarrollo en ratones jóvenes puede revertir algunos de los déficits de crecimiento, estructura y comunicación observados en las neuronas con EH. Esto no pretende ser un tratamiento, sino una forma de mostrar la importancia de estas vías de desarrollo temprano.

Dado que muchas terapiasterapias tratamientos experimentales actuales se centran en reducir la huntingtina, Sandrine también estudia la proteína huntingtinaProteína huntingtina Proteína producida por el gen de la EH en sí misma y cómo cambian las diferentes partes del andamiaje celular, que mantienen su forma y estructura, cuando se elimina la huntingtina. Sus datos apuntan a un papel importante de la huntingtina en el ensamblaje de grupos de proteínas que dan forma a las neuronas y permiten el movimiento de bloques de construcción importantes dentro de las células, especialmente durante el desarrollo. Enfatizó que, en última instancia, esperamos tratar la EH lo antes posible, y comprender los cambios cerebrales más tempranos puede informar cómo y cuándo intervenir.

¿Podrían haber evolucionado las repeticiones extra de CAG como una ventaja?

La siguiente charla fue de Peg Nopoulos, quien estudia la EH en jóvenes y personas en riesgo. A pesar de los efectos nocivos de tener el gen de la EH, Peg ha demostrado que las longitudes de repetición de CAG más largas podrían tener beneficios durante el desarrollo cerebral. Peg piensa en la HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 expandida de manera diferente a muchas personas: su modelo es que hay beneficios al tener HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 expandida al principio de la vida, pero la recompensa disminuye con el tiempo. Especula que este beneficio inicial podría ser la razón por la que la evolución ha permitido que persista el cambio genético de la EH.

Para investigar esta hipótesis, Peg estudia la EH en niños y adultos jóvenes. Peg ha estado ejecutando estos programas durante muchos años, incluidos los programas Kids-HD y Change-HD, que estudiaron a jóvenes de 6 a 18 años en riesgo de EH, con estudios de seguimiento hasta que estas personas cumplieron los 30 años.

Debido a que aquellos en riesgo de EH tienen un 50/50 de posibilidades de tener el gen de la EH, este grupo de participantes del estudio incluyó controles e individuos con EH. Todos son seguidos a lo largo de muchos años. Las pruebas genéticas se realizan solo con fines de investigación y ni los participantes ni los investigadores conocen el estado genético de ningún individuo.

Conocer (anónimamente) el número de CAG de los participantes con EH permite a Peg y su equipo predecir cuándo diferentes grupos pueden comenzar a mostrar síntomas. Luego, el equipo puede mapear cómo evolucionan los signos y síntomas de la EH con el tiempo, incluidas las habilidades de pensamiento y los cambios en la estructura cerebral.

Los datos confirmaron su hipótesis: los participantes que eran positivos para el gen de la EH parecían tener algún beneficio en esta etapa temprana de la vida, medido por pruebas de pensamiento, imágenes cerebrales y mapeo de circuitos cerebrales. Algunos datos iniciales sugieren que estos efectos pueden estar ocurriendo en el primer año de vida, con similitud o incluso beneficio en comparación con el grupo de control hasta 20 años antes del inicio previsto. Esta marca de 20 años es un punto de inflexión clave en el que parecen aparecer los déficits del gen de la EH.

A continuación, Peg habló sobre por qué esto podría haber sucedido en la evolución. Los científicos que estudian la biología evolutiva creen que los genes como HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 con código de letras de ADN repetitivas pueden ser ventajosos, actuando como perillas de ajuste para diferentes rasgos. Los problemas parecen surgir principalmente con el envejecimiento. Peg lo compara con tener un equipo de construcción con demasiados constructores y no suficientes personas haciendo reparaciones. Al principio, las cosas parecen ir muy bien, con mucha construcción, pero sin un buen mantenimiento, el edificio comienza a deteriorarse.

La idea de que la EH tenga una base evolutiva puede ser un tema delicado, pero la poderosa presentación de Peg y la camaradería entre los investigadores aligeraron el ambiente, con los asistentes bromeando que los CAG adicionales conferían no solo beneficios cognitivos tempranos, sino también buena apariencia.

HAP40: un compañero constante de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15

A continuación, escuchamos a Erich Wanker, quien estudia la proteína HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15: qué hace y cómo funciona en la célula. Erich y su equipo se han centrado en comprender una proteína que se asocia con HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15, conocida como HAP40, para determinar su influencia en HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 en la salud y la enfermedad. Cuando extraen HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 de las células, siempre ven a HAP40 acompañándola y fuertemente unida. Esto no cambia cuando las repeticiones de CAG aumentan y la proteína HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 se expande.

Erich y su equipo capturaron imágenes en células y vieron que HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 y HAP40 siempre estaban juntos cerca del núcleonúcleo Una parte de la célula que contiene los genes (ADN) celular, donde se almacena todo el ADN. Esta región contiene gran parte de la maquinaria para fabricar y procesar moléculas de proteínas, lo cual era intrigante. Luego, crearon células sin HAP40 en absoluto y vieron que los niveles de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 disminuían significativamente. Erich también estaba interesado en saber más sobre la relación entre HAP40 y HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15: parece que HAP40 SIEMPRE está unido a HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 y, cuando se elimina HAP40, HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 no funciona correctamente.

Utilizaron una etiqueta especial que emite luz para realizar mediciones detalladas de la forma de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15. Cuando HAP40 no estaba presente, HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 tenía una forma diferente y se unía a diferentes socios de unión, lo que sugiere que HAP40 es importante para que HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 funcione correctamente. Finalmente, el equipo de Erich ha demostrado que la eliminación de HAP40 en las neuronas altera su capacidad para detectar y eliminar los desechos de la célula. Como resultado, el equipo de limpieza comienza a deshacerse del exceso de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 fuera de las células.

Erich advirtió a los científicos que estudian la huntingtina y la reducción de la huntingtina que piensen en HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 y HAP40 como un paquete completo.

Resultados de AMT130 de uniQure y el uso de brazos comparadores externos en enfermedades raras

La siguiente sesión comprendió charlas sobre ensayos clínicos en curso o futuros. Primero, Sarah Tabrizi, una gigante en el campo del desarrollo de fármacos para la EH, habló sobre cómo podemos comparar datos de estudios observacionales (que involucran a participantes que no recibieron ningún fármaco) con datos de participantes en ensayos de fármacos experimentales. Dado el reciente revuelo en torno al ensayo de terapia génica de uniQure, quiso explicar por qué este tipo de “brazo de control externo” es importante en los ensayos clínicos de enfermedades raras.

Sarah explicó que cuando no hay muchos participantes potenciales en los ensayos, y una enfermedad es grave y tiene pocos tratamientos, no siempre es posible o ético realizar ensayos en los que las personas deban tomar un placeboPlacebo Un placebo es una medicina falsa que no contiene ingredientes activos. El efecto placebo es un efecto psicológico que hace que la gente se sienta mejor aunque estén tomando una pastilla que no funciona. durante mucho tiempo o someterse a un procedimiento “simulado” invasivo. En los últimos años, agencias reguladoras como la FDA en EE. UU. o la EMA en Europa han permitido que algunos ensayos de enfermedades raras administren un fármaco a todos los participantes y comparen a estos participantes con personas ajenas al ensayo a las que simplemente se les ha hecho un seguimiento a lo largo del tiempo.

En los casos en que esto está permitido, las agencias reguladoras a menudo exigen múltiples análisis de datos rigurosos para asegurarse de que los beneficios no se deban simplemente a un efecto placeboPlacebo Un placebo es una medicina falsa que no contiene ingredientes activos. El efecto placebo es un efecto psicológico que hace que la gente se sienta mejor aunque estén tomando una pastilla que no funciona., el fenómeno en el que los participantes del ensayo pueden mejorar a pesar de no recibir un fármaco. En los ensayos de EH, existe un efecto placeboPlacebo Un placebo es una medicina falsa que no contiene ingredientes activos. El efecto placebo es un efecto psicológico que hace que la gente se sienta mejor aunque estén tomando una pastilla que no funciona. bien conocido, especialmente dentro de los primeros 18 meses de probar un fármaco. Hay algo en el simple hecho de participar en un ensayo clínicoEnsayo clínico Experimentos muy bien planeados diseñados para responder determinadas preguntas sobre cómo afecta un fármaco a humanos que conduce a cierto nivel de desaceleración del declive o mejora. Sarah insta a las empresas de la audiencia a considerar esto en el diseño de sus ensayos y en el análisis de datos.

Sarah enfatizó que los patrocinadores (empresas que realizan ensayos de EH) deben colaborar con las agencias gubernamentales de manera temprana, frecuente y con diseños de estudio rigurosos y datos de calidad, para tener la mejor oportunidad de utilizar este tipo de brazos de “control externo”. Afortunadamente, el campo de la EH cuenta con estudios rigurosos como Enroll-HD que, en teoría, pueden respaldar esto.

Décadas de trabajo preclínico llevaron al ensayo de uniQure de AMT-130, una terapia génica administrada una sola vez mediante cirugía cerebral. Está diseñada para reducir tanto la HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 normal como la expandida en las células cerebrales. Sarah repasó algunos de los datos más recientes del ensayo. Enfatizó que el estudio está en curso: hemos visto datos hasta 3 años, pero se hará un seguimiento a los participantes durante 5 años y quizás mucho más. Una parte del estudio involucró un pequeño grupo de cirugía “simulada”; no recibieron ningún fármaco. Dado que algunos de este grupo recibieron el fármaco o abandonaron el estudio después de un año, no resultó ser un grupo de comparación muy bueno, y el diseño también plantea un desafío ético.

Sarah está explicando ahora el cuidadoso proceso por el cual uniQure (con la aportación de científicos, estadísticos y reguladores) decidió los datos y análisis que utilizarían para comparar a las personas que recibieron AMT-130 con las personas que participaron en ensayos observacionales como Enroll-HD. Se puede utilizar un método estadístico riguroso, llamado emparejamiento por puntuación de propensión, para ayudar a equilibrar los datos de los estudios de fármacos experimentales con los estudios observacionales, de modo que los grupos puedan compararse de manera más justa.

Revisando los datos de 3 años después de que los participantes recibieron AMT-130, y comparándolos con los datos de control externos, Sarah señala que los grupos realmente comienzan a separarse en este momento, con los participantes del ensayo mejorando de una manera que va más allá de un efecto placeboPlacebo Un placebo es una medicina falsa que no contiene ingredientes activos. El efecto placebo es un efecto psicológico que hace que la gente se sienta mejor aunque estén tomando una pastilla que no funciona.. Señala que hay participantes con EH que, después de recibir AMT-130, pudieron volver a trabajar. Si bien esto es puramente anecdótico (no es algo que se pueda medir científicamente), es algo que nunca antes había observado en su experiencia como médica de EH.

Al mismo tiempo, los niveles de NfL, un marcador de neuronas dañadas, disminuyeron en las personas que recibieron AMT-130, lo que podría significar que el cerebro está más protegido. Normalmente, habríamos esperado que esto aumentara significativamente en el mismo período de tiempo.

Es importante señalar que estas observaciones se vieron en un grupo muy pequeño de personas que recibieron AMT-130, y que los datos a los 4 y 5 años aportarán más información. Aun así, Sarah es optimista de que este es un paso adelante para la EH, demostrando que un tratamiento eficaz es posible. Enfatiza que las comparaciones externas difieren de los verdaderos grupos placeboPlacebo Un placebo es una medicina falsa que no contiene ingredientes activos. El efecto placebo es un efecto psicológico que hace que la gente se sienta mejor aunque estén tomando una pastilla que no funciona., lo que hace que los datos de uniQure sean difíciles de interpretar y potencialmente menos impactantes. Sin embargo, existen serios problemas éticos con los estudios que piden a los participantes que se sometan a una cirugía invasiva y potencialmente reciban un placeboPlacebo Un placebo es una medicina falsa que no contiene ingredientes activos. El efecto placebo es un efecto psicológico que hace que la gente se sienta mejor aunque estén tomando una pastilla que no funciona..

Esta charla aclaró algunos puntos sobre la comparación de conjuntos de datos dispares y planteó preguntas importantes sobre el rigor científico y la ética.

Origami Therapeutics: Reduciendo la huntingtina limpiando la basura

A continuación, Beth Hoffman de Origami Therapeutics. Esta compañía está desarrollando un fármaco que podría tomarse en forma de píldora y está diseñado para reducir solo la proteína HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 expandida enviándola al cubo de basura de la célula. Origami realizó amplias “pruebas de detección” de muchos fármacos potenciales para ver si podían ayudar a eliminar los agregadosagregados Grumos de proteínas que se forman dentro de las células en la enfermedad de Huntington y otras enfermedades degenerativas dañinos de huntingtina y para asegurarse de que los fármacos no fueran directamente tóxicos para las células. Luego probaron sus principales candidatos de manera más rigurosa en modelos animales de EH.

La compañía se centra en la autofagia, un sistema que permite a las células capturar y eliminar material no deseado, dañado o nocivo. Este sistema se interrumpe en la EH, y Origami ha identificado un fármaco potencial llamado ORI-003 que parece ayudar a restaurarlo. El equipo de Beth probó ORI-003 en modelos celulares y de ratón de EH, y observó cambios positivos en la salud celular y una disminución de la agregación de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 dañina en el cerebro de los ratones. Parece dirigirse tanto a la huntingtina de longitud completa como a algunos fragmentos más pequeños que pueden ser más dañinos.

Como siguiente paso, Origami espera continuar las pruebas en animales en preparación para futuros ensayos clínicos de seguridad, que podrían comenzar tan pronto como dentro de 18 meses, si los resultados adicionales y la financiación lo permiten.

LoQus23 Therapeutics: Inhibiendo MSH3 como tratamiento para la EH

A continuación, escuchamos a Caroline Benn de LoQus23, una compañía que está desarrollando una pequeña molécula para dirigirse a MSH3. MSH3 es un modificador genético de la EH, lo que significa que su “ortografía” genética y sus acciones pueden cambiar cuando comienzan los síntomas de la EH. Está involucrada en la reparación del ADN y se sabe que desempeña un papel en la inestabilidad somática, la expansión continua de las repeticiones de CAG con el tiempo que puede desencadenar daño celular y conducir a un inicio más temprano de la EH.

Se espera que el bloqueo de MSH3 con un fármaco retrase el inicio de la EH. Caroline también señaló las ventajas de desarrollar pequeñas moléculas para la EH: se pueden tomar por vía oral, llegan a las células de todo el cuerpo y el cerebro, se pueden ajustar para la dosis óptima y se pueden suspender si es necesario.

Esta es la primera vez que LoQus (¡o cualquier compañía!) ha mostrado datos in vivo (en animales) de un fármaco real dirigido a MSH3. Se llama LQT-2011, y demuestran que limita la actividad de MSH3 y sus socios, entra en el cerebro de ratones con EH y, lo más importante, ralentiza la expansión de las repeticiones de CAG. LoQus ha desarrollado un fármaco mejorado de próxima generación llamado LQT-23 que funciona de manera similar o mejor, ¡y están avanzando hacia la clínica en un futuro cercano!

Latus Bio: Avance de una medicina genética para la EH

La última compañía de la que escuchamos fue Latus Bio, con una presentación de Jang-Ho Cha. Latus está aprovechando una tecnología genial desarrollada en el laboratorio de Bev Davidson, que utiliza virus inofensivos para administrar fármacos a diferentes partes del cuerpo, incluido el cerebro. Para su programa de EH, Latus está desarrollando una terapia génica que se administrará mediante uno de estos nuevos y geniales virus que pueden llegar a las partes profundas del cerebro. En el virus se empaquetará un fármaco que se dirige a MSH3 y reduce los niveles de esta proteína.

Esto es similar a lo que está haciendo Loqus23 (dirigirse a MSH3) pero con un enfoque diferente: una administración única en el cerebro, en lugar de una píldora que se tomaría diaria o semanalmente. El sofisticado virus que han desarrollado ha sido probado en diferentes modelos animales, incluidos primates, y han demostrado que puede llegar a estructuras cerebrales importantes para la EH y entregar su carga. Con el diseño de fármacos es muy importante evitar efectos secundarios genéticos no deseados que podrían causar daño más allá de la EH. Para reducir MSH3, Latus diseñó un micro ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas. (miRNA) que se dirige exclusivamente a MSH3, lo que sugiere que los efectos “fuera de objetivo” deberían ser bastante mínimos.

Observaron cómo su fármaco impactaba la inestabilidad somática, el proceso por el cual las repeticiones de CAG pueden alargarse con el tiempo en algunas células del cuerpo. Cuanto más fármaco usaban, más se reducía MSH3, y mayor era la reducción de la inestabilidad somática que veían, ¡buenas noticias! Pudieron demostrar esto en diferentes modelos animales, lo cual es alentador mientras Latus se prepara para realizar un ensayo clínicoEnsayo clínico Experimentos muy bien planeados diseñados para responder determinadas preguntas sobre cómo afecta un fármaco a humanos con este fármaco pronto (¡esperamos!).

Han modelado qué beneficio podría tener esto para mantener las neuronas sanas y los resultados son alentadores. Este modelado les ayudará a determinar exactamente cuánto virus necesitarían administrar y qué personas con EH (es decir, qué edad y número de CAG) podrían ser los mejores candidatos para recibirlo en los ensayos iniciales. Si bien los ensayos clínicos a menudo se diseñan para obtener respuestas lo más rápido posible en un subconjunto particular de personas con EH, el modelado de Latus sugiere que las personas en muchas etapas de la EH podrían beneficiarse de su fármaco.

¡Emocionantemente, Latus espera presentar una IND a finales del tercer trimestre de este año! Este tipo de solicitud significa que se están comunicando con la FDA y preparándose para un ensayo clínicoEnsayo clínico Experimentos muy bien planeados diseñados para responder determinadas preguntas sobre cómo afecta un fármaco a humanos para comenzar a probar este fármaco en personas.

¡Sintonicen mañana!

Esto concluye el Día 1 del Simposio Bienal Milton Wexler HD 2026. ¡Pero hay buenas noticias! Quedan otros 2 días de charlas, así que estén atentos para más actualizaciones sobre las últimas investigaciones en el ámbito de la EH.

Resumen destacado:

• La investigación sobre la EH se centra cada vez más en las etapas más tempranas de la enfermedad. Anne Rosser destacó los avances en la comprensión de la progresión de la EH a lo largo de la vida, junto con el desafío de medir los cambios sutiles lo suficientemente bien como para probar terapiasterapias tratamientos preventivas.
• El tejido cerebral humano está revelando la complejidad de la EH. Los estudios vincularon patrones de pérdida de células cerebrales con diferentes síntomas y sugirieron que la patología de TDP-43 podría contribuir a la enfermedad en algunas personas, enfatizando que la EH no ocurre en aislamiento biológico.
• Los científicos están conectando la expansión somática de CAG con formas potencialmente dañinas de huntingtina. Los datos preliminares del cerebro humano sugieren que el transcrito HTT1a puede aumentar en la EH, lo que respalda, pero aún no prueba, los hallazgos de los modelos de ratón.
• Nuevos conocimientos sobre la biología normal de la huntingtina podrían influir en las estrategias de tratamiento. Las charlas exploraron los efectos del desarrollo del gen de la EH, los posibles efectos tempranos de repeticiones de CAG más largas y la estrecha relación entre HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 y su compañero HAP40.
• La cartera de terapiasterapias tratamientos continúa diversificándose. Las actualizaciones abarcaron desde AMT-130 y los desafíos de las comparaciones de control externas, hasta enfoques dirigidos a la HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 expandida y MSH3, incluyendo pequeñas moléculas y terapiasterapias tratamientos génicas que avanzan hacia las pruebas clínicas.