Un fallo en la puntada revela por qué importan los patrones de la secuencia de ADN en la enfermedad de Huntington

Para las personas en la “zona gris” de la EH entre 36-39 repeticiones, es fundamental entender cuándo pueden aparecer los síntomas y qué tipo de síntomas. Un nuevo estudio arroja luz sobre distintos patrones de secuencia que podrían ayudar a explicar por qué algunas personas con el mismo tamaño de repetición CAG tienen trayectorias de la enfermedad tan distintas. Veamos qué encontraron.

Genética de la EH 101

En los humanos, todo el mundo tiene un tramo de letras genéticas C-A-G dentro del gen de la huntingtina (HTT). En la enfermedad de Huntington (EH), cuando este tramo se expande por encima de 40 repeticiones, los síntomas de la EH suelen aparecer en algún momento de la vida de esa persona.

También existe una desconcertante zona gris de repeticiones entre 36 y 40, en la que algunas personas desarrollan EH, mientras que otras quizá nunca muestren síntomas claros. Para añadir complejidad, no solo importa el número de repeticiones C-A-G para cuándo empiezan los síntomas, ¡sino también la secuencia exacta de las propias letras genéticas! Un equipo de científicos de Vancouver y París estudió la secuencia de letras del ADN de personas con repeticiones CAG en el rango 36-42 y descubrió cómo tanto el número de repeticiones como el patrón de la secuencia pueden dar forma al inicio y la progresión de la EH.

Un fallo en la puntada: cómo los patrones de secuencia moldean la EH

Imagina la secuencia de repeticiones C-A-G como un patrón tejido: cada “puntada” representa letras de ADN (A, C, G y T) repetidas para formar un hilo largo y uniforme. Sin embargo, el gen HTT no está hecho solo de puntadas C-A-G. Justo al lado del tramo C-A-G, hay una segunda región tejida con un patrón distinto, usando repeticiones C-C-G. Juntas forman un patrón combinado, en lugar de un único bloque continuo e ininterrumpido. Estos patrones se tejen para formar la primera parte del gen HTT. A menudo se incorporan pequeñas variaciones o “fallos”, como si se usara un hilo de otro color en una puntada ocasional. Estas variaciones no alteran el material final (la proteína HTT), pero tienen enormes implicaciones sobre cuándo empiezan los síntomas. Con los años, los científicos han ido desentrañando algunos patrones comunes estudiando a muchas personas con EH. Veamos más de cerca los patrones que ya conocemos.

Regular: Este es el patrón más común, en el que el tramo C-A-G se interrumpe por un fallo C-A-A. El tramo vecino C-C-G también se interrumpe por un fallo C-C-A. Estos fallos o interrupciones dividen el patrón en segmentos más cortos y, por lo general, se asocian a un inicio de los síntomas más tardío y más predecible para una determinada longitud de repetición C-A-G.

Pérdida de interrupción (LOI): En este patrón, tanto las repeticiones C-A-A como C-C-A pierden sus interrupciones. Hay un hilo largo y uniforme sin interrupciones del tramo C-A-G seguido de un tramo C-C-G también sin interrupciones. Este patrón tejido se vuelve más propenso a deshilacharse y, cuando la célula intenta reparar estos problemas, puede hacerse cada vez más largo porque el hilo de ADN se deshace con mayor facilidad. Las personas con este patrón desarrollan síntomas años antes de lo esperado basándose únicamente en la longitud de repetición C-A-G.

Pérdida de interrupción C-C-G (CCG-LOI): En este patrón, el tramo de repeticiones C-A-G aún tiene un único fallo C-A-A, pero el resto de la secuencia C-C-G no tiene interrupciones. Esto muestra que los cambios no tienen por qué afectar por igual a ambas partes del hilo. Este patrón también se ha relacionado con un inicio más temprano de los síntomas. Alterar solo una sección o tener solo un fallo puede seguir teniendo un gran impacto.

Leer el patrón, no solo contar puntadas

Durante décadas, las pruebas genéticas para la EH se han centrado en contar el número de repeticiones, es decir, medir la longitud del patrón tejido sin mirar cómo está tejido el propio patrón. Las pruebas actuales pueden pasar por alto interrupciones y variaciones tanto en la región C-A-G como en la vecina C-C-G, lo que significa que dos personas con el mismo recuento de repeticiones pueden tener patrones completamente distintos que influyen en la edad de inicio de los síntomas y en la progresión de su enfermedad.

Para entender de verdad cómo estos patrones tejidos afectan a la EH, los investigadores analizaron de cerca el patrón exacto de la secuencia de repetición del HTT en el ADN de 328 personas con longitudes de repetición CAG entre 36 y 42. Combinaron datos de dos grandes cohortes: 162 personas de Francia y 166 de Vancouver y centros internacionales asociados. En conjunto, esto creó uno de los mayores conjuntos de datos centrados específicamente en esta llamada zona gris de CAG y en repeticiones CAG más pequeñas.

El equipo utilizó tecnología de secuenciación de alta resolución. Piensa en ello como en deshacer por completo un jersey o un gorro de punto y comprobar qué patrón de puntadas había cuando se hizo. La secuenciación puede revelar interrupciones y variaciones dentro de los tramos C-A-G y C-C-G. Cuando los investigadores analizaron a las personas de la cohorte francesa en la zona gris (36-39 repeticiones, un total de 68 personas), casi el 27% (19 de 68) presentaba un patrón de tejido irregular en lugar del diseño estándar.

Los métodos existentes pueden infravalorar la longitud de las repeticiones CAG ininterrumpidas, así que la presencia o ausencia de una puntada de “fallo” tiene consecuencias. En 11 de los 19 casos, conocer el patrón real habría desplazado a las personas de la categoría de zona gris a una zona de mayor riesgo en cuanto al inicio de los síntomas y de la enfermedad.

Aparece un nuevo patrón

Los investigadores también identificaron un nuevo patrón y secuencia, al que llamaron pérdida de interrupción CAG (CAG-LOI). Cinco personas tenían una interrupción en el tramo de repeticiones C-C-G, pero no en el tramo CAG, lo que significa que la parte de repeticiones CAG no tiene fallos. Es la primera vez que se encuentra este patrón y pone de relieve la importancia de analizar directamente la secuencia de repetición.

Lo que revelan los patrones tejidos sobre los síntomas

Quienes presentaban patrones de pérdida de interrupción (sin fallos) desarrollaron síntomas de movimiento mucho antes que las personas con la secuencia regular. En comparación con los modelos de predicción habituales basados solo en la longitud de la repetición, el inicio de los síntomas en estas personas se produjo casi 13 años antes de lo esperado. Sin embargo, este efecto fue más marcado en longitudes CAG mayores (CAG 39-42), y casi la mitad de las personas en el rango CAG 36-38 presentaban síntomas independientemente de su patrón de secuencia.

El estudio no se centró solo en cuándo empiezan los síntomas. Al seguir a las personas a lo largo del tiempo, los investigadores mostraron que las variaciones en la secuencia también influyen en cómo progresa la enfermedad. Las personas con patrones de pérdida de interrupción experimentaron un empeoramiento más rápido de los síntomas de movimiento, con puntuaciones motoras que aumentaban casi el doble de rápido que en quienes tenían la secuencia regular. La velocidad de pensamiento también disminuyó más rápidamente en este grupo, lo que sugiere que las diferencias en la secuencia de ADN afectan a algo más que al movimiento.

Por qué el patrón de la puntada importa para las pruebas, el asesoramiento genético y los ensayos clínicos

Para las personas que viven en la zona gris CAG de la EH, la incertidumbre ha formado parte de la experiencia durante mucho tiempo. Un resultado que muestre 36-39 repeticiones CAG puede plantear preguntas difíciles: ¿Aparecerán síntomas? Si es así, ¿cuándo? ¿Y cómo podría ser la enfermedad? Este estudio ayuda a explicar por qué esas preguntas suelen ser tan difíciles de responder. Las pruebas genéticas estándar se centran en contar repeticiones, pero no revelan cómo está “tejida” la secuencia. Como muestra este estudio, las personas en la zona gris pueden portar patrones de secuencia que adelantan el inicio de los síntomas e influyen en la rapidez con la que progresa la enfermedad.

Para el asesoramiento genético, especialmente en personas que se someten a pruebas predictivas, saber cuándo podrían empezar a tener síntomas puede ser clave para planificar la vida. Dos personas con el mismo número de CAG pueden enfrentarse a riesgos muy diferentes según su patrón de secuencia subyacente. Incorporar la información de la secuencia podría ayudar a ofrecer conversaciones más claras y personalizadas sobre el riesgo, los plazos y las expectativas, especialmente cerca de los rangos de corte tradicionales.

Estos hallazgos también podrían tener implicaciones importantes para los ensayos clínicos. A menudo, los estudios se basan en la longitud de repetición CAG para definir la elegibilidad y estimar la fase de la enfermedad. Si los patrones de secuencia afectan tanto al inicio como a la progresión, agrupar a los participantes solo por el recuento de repeticiones puede mezclar sin querer a personas con trayectorias de la enfermedad muy diferentes. Leer el patrón de “puntadas” CAG con más cuidado podría mejorar el diseño, la interpretación y la comparación de los ensayos.

¡La biología de la EH es compleja!

Por último, este trabajo refuerza un mensaje más amplio que está surgiendo en la investigación sobre la EH. La biología del gen HTT, su patrón de secuencia y cómo predecir cuándo empezarán los síntomas son factores extremadamente complejos que siguen investigándose. Y, lo que es importante, el gen HTT no lo es todo a la hora de determinar cuándo una persona tendrá síntomas. Décadas de investigación han demostrado que otros genes implicados en la reparación del ADN, conocidos como modificadores genéticos, pueden afectar a la edad de inicio. Los modificadores genéticos son un factor que este estudio no evalúa. No solo son importantes el patrón o la variación de la secuencia en el gen HTT, sino también el patrón de otros genes que producen proteínas de reparación del ADN.

A medida que las herramientas de secuenciación se vuelvan más accesibles y baratas, ir más allá del simple recuento de repeticiones hacia una mejor comprensión de los patrones de secuencia podría ayudar a reducir la incertidumbre, mejorar la predicción y, en última instancia, llevar a una mejor atención para las personas que atraviesan un diagnóstico de enfermedad de Huntington.

Puntos clave

• La “zona gris” CAG: Las personas con 36-39 repeticiones CAG se sitúan en una “zona gris” de la enfermedad de Huntington y pueden tener edades de inicio y síntomas muy diferentes.
• El método: Investigadores de Vancouver y Francia utilizaron la secuenciación de ADN para leer el patrón o secuencia exactos en personas con CAG 36-42, revelando cambios que las pruebas estándar de recuento de repeticiones suelen pasar por alto.
• El patrón de secuencia importa: Las interrupciones o “fallos” y su pérdida dentro de los tramos de repetición C-A-G y C-C-G desempeñan un papel importante en cuándo empiezan los síntomas; la pérdida de interrupciones conduce a una edad de inicio más temprana.
• ¿Por qué mirar el patrón?: Las personas en el rango de 36-39 repeticiones CAG pueden portar variantes de secuencia que las pruebas genéticas estándar no detectan. Quienes no tenían las interrupciones mostraron un empeoramiento más rápido de los síntomas de movimiento y un descenso más acelerado de la velocidad de pensamiento tras el inicio de los síntomas.
• En conjunto: Leer la secuencia completa de ADN podría mejorar el asesoramiento genético, afinar la predicción de la enfermedad y ayudar a diseñar mejores ensayos clínicos.