Se están adoptando varios enfoques para reducir la cantidad de la proteína huntingtina tóxica como una forma de tratar la enfermedad de Huntington. La semana pasada, un estudio informó sobre una nueva estrategia que ayuda a llevar a la huntingtina para su eliminación por la célula. Este enfoque se encuentra en sus primeras etapas y requiere más pruebas, pero el concepto seguramente será investigado más a fondo.

Cortando el problema de raíz

Lo único bueno que podemos decir sobre la enfermedad de Huntington es que, a diferencia de muchas enfermedades neurodegenerativas, conocemos al culpable exacto: el gen de la huntingtina. Todos tenemos el gen de la huntingtina, pero las personas con EH tienen una expansión en el suyo.

El gen de la huntingtina actúa como una receta para la proteína huntingtina, una máquina molecular con muchos trabajos en la célula. Cuando una persona hereda un gen expandido de huntingtina hay una expansión correspondiente en su proteína de huntingtina. Por razones que no se entienden completamente, esta proteína expandida o “mutada” es tóxica para las células cerebrales.

Dado que conocemos la causa exacta de la EH, muchos enfoques de tratamiento apuntan a cortar el problema de raíz: reducir la cantidad de proteína huntingtina mutada tóxica. El más avanzado de estos enfoques ya está en ensayos clínicos (lea sobre ellos aquí). Pero los investigadores no se detienen allí: se están investigando muchos otros enfoques (lea sobre ellos aquí).

Un nuevo enfoque

Un estudio publicado en la revista Nature la semana pasada informó sobre una posible forma nueva de reducir los niveles de huntingtina mutada. Los investigadores recurrieron a uno de los sistemas de gestión de residuos de la célula, llamado “autofagia”. La autofagia es una forma ordenada para que las células reciclen partes innecesarias o dañadas. Las partes no deseadas son tragadas por grandes bolsas de jugos digestivos, y se descomponen, al igual que las bolsas de basura que quedan en la acera son arrojadas a un camión de basura de la ciudad y eliminadas.

¿Se imagina si tuviéramos un conjunto de ‘esposas’ moleculares que pudieran atar la proteína huntingtina mutada al camión de la basura? Entonces siempre se limpiaría, sin posibilidad de acumularse y causar problemas en la célula. Eso es exactamente lo que un equipo de investigación de Shanghai se propuso encontrar.

Esposas moleculares con el ajuste correcto

«¿Se imagina si tuviéramos un conjunto de ‘esposas’ moleculares que podrían atar la proteína huntingtina mutada al camión de la basura? Entonces siempre se limpiaría, sin posibilidad de acumularse y causar problemas en la célula. »

El equipo comenzó su búsqueda con una lista de candidatos a tratamientos existentes, como fármacos ya aprobados por la FDA y remedios naturales. Esto se llama una biblioteca de tratamientos. Estamparon cada una de las moléculas pequeñas en pequeños puntos limpios dispuestos en una cuadrícula en un plato de vidrio.

Luego recurrieron a una proteína llamada LC3, que se encarga de capturar la carga destinada para su eliminación en la célula. LC3 es como el recolector de basura que cuelga de la parte trasera del camión, recogiendo metódicamente bolsas de basura alrededor del vecindario y arrojándolas al compactador.

En el estudio, la proteína LC3 se puso sobre la placa de moléculas pequeñas con la esperanza de que algunas de las moléculas pequeñas encajaran en la forma de LC3, se adhieran y se peguen a LC3 en el plato.

Luego se realizó el mismo proceso con la huntingtina mutada, con algunas de las moléculas pequeñas que encajan en su forma, se enganchan y se unen a la Huntingtina mutada en la placa.

Luego se usó una técnica de moda de rebote de luz para detectar cualquier punto en la placa que había capturado ambas proteínas: huntingtina mutada y LC3. Las moléculas en estos puntos fueron las primeras esposas moleculares candidatas que podrían unir la huntingtina mutada al recolector de basura LC3.

Para refinar aún más la búsqueda, también se pasó la proteína de huntingtina normal (no expandida) sobre la placa, con el propósito de descartar cualquier molécula que se uniera a la huntingtina normal. La razón de esto es que la huntingtina normal tiene muchas funciones importantes en la célula, por lo que tiene sentido buscar medicamentos que reduzcan selectivamente la huntingtina mutada tóxica, dejando la huntingtina normal.

Aunque el equipo de investigación comenzó con una lista relativamente corta de moléculas pequeñas para un estudio de este tipo, aparentemente tuvieron la suerte de encontrar no una, sino dos que se adhirieron tanto a la huntingtina mutada como a la LC3. Basado en las estructuras químicas de estos “puntos”, se les ocurrieron dos esposas más para la Huntingtina mutada-LC3, haciendo un total de cuatro.

¿Las esposas ayudan a deshacerse de la huntingtina?

Las moléculas candidatas se probaron primero en células cultivadas en un plato. Se utilizaron desde células cerebrales de modelos de ratón con EH, hasta células de la piel de pacientes con EH y células de pacientes con EH que se han convertido en neuronas, las moléculas parecían reducir la cantidad de huntingtina mutada, dejando sólo la huntingtina normal. Lo mismo ocurrió en un modelo de mosca de la fruta con EH y tres de los cuatro candidatos incluso redujeron la huntingtina mutada cuando se inyectaron en los cerebros de los ratones con EH.

Las células de pacientes con EH, cultivadas en un plato y convertidas en neuronas, generalmente mueren más fácilmente que las de una persona sin EH. Las pequeñas moléculas candidatas mejoraron esto algo, y también aumentaron la vida útil y la capacidad de escalada de las moscas de la fruta con EH. En ratones algunos síntomas similares a la EH también mejoraron.

¿Esto significa que tenemos un tratamiento para la EH?

Como hemos reiterado muchas veces aquí en HDBuzz, los ratones no son personas y, hasta ahora, cada posible fármaco que funcionó en ratones ha fallado en humanos. La emoción detrás de este estudio radica en la idea de vincular la huntingtina mutada al sistema de eliminación de desechos celulares, una idea que seguramente será seguida y refinada a medida que avance la investigación.

«Las moléculas “esposas” deben ser probadas por un equipo independiente de investigadores, para verificar que sean tan buenas como suenan, y para verificar cualquier posible inconveniente que el primer equipo podría haber pasado por alto. »

También es un enfoque que podría funcionar realmente bien en combinación con otros que ya están siendo probados. Así como un baño se vaciará más rápido si se cierra el grifo y se quita el tapón, también el reducir la fabricación de la proteína huntingtina y acelerar su eliminación de las células podría ser una combinación poderosa.

Una cosa que sorprendió a los investigadores de la EH en este estudio es la suerte que tuvo el equipo al encontrar dos moléculas que hicieron lo que querían, a pesar de que la biblioteca con la que comenzaron no era muy grande. Eso no significa que los resultados sean falsos, pero podría significar que la prueba de la adherencia de las esposas fue más fácil de lo que pensaban. Si es así, podría haber efectos “fuera del objetivo” imprevistos si las moléculas que encontraron son generalmente pegajosas, y simplemente se adhieren más a la huntingtina mutada y LC3 que a la huntingtina sana.

Todo esto requiere lo que uno de nuestros amigos particularmente inteligentes llamó “validación ortogonal”. Eso significa que las moléculas de las esposas deben ser probadas por un equipo independiente de investigadores, para verificar que sean tan buenas como parecen y para verificar cualquier posible inconveniente que el primer equipo podría haber pasado por alto.

Dado que las esposas moleculares identificadas en este estudio ya están disponibles para los investigadores de la EH en todas partes, puede apostar que se agregarán a los conjuntos de herramientas de laboratorio en todo el mundo.

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