¿Podrían unas esposas moleculares reducir la proteína que causa la enfermedad de Huntington?
Los investigadores tuvieron una suerte sorprendente al buscar moléculas de fármacos para llevar la proteína huntingtina mutante a una máquina de eliminación de residuos celulares
Se están adoptando varios enfoques para reducir la cantidad de proteína huntingtina tóxica como forma de tratar la enfermedad de Huntington. La semana pasada, un estudio informó sobre una nueva estrategia que ayuda a dirigir la huntingtina para su eliminación por parte de la célula. Este enfoque se encuentra en sus primeras etapas y requiere más pruebas, pero sin duda el concepto se investigará más a fondo.
Atajar el problema de raíz
Lo único bueno que podemos decir de la enfermedad de Huntington es que, a diferencia de muchas enfermedades neurodegenerativas, conocemos al culpable exacto: el gen de la huntingtina. Todo el mundo tiene el gen de la huntingtina, pero las personas con EH tienen una expansión en el suyo.
El gen de la huntingtina actúa como una receta para la proteína huntingtina, una máquina molecular con muchas funciones en la célula. Cuando una persona hereda un gen de la huntingtina expandido, hay una expansión correspondiente en su proteína huntingtina. Por razones que no se comprenden del todo, esta proteína expandida, o ‘mutante’, es tóxica para las células cerebrales.
Dado que conocemos la causa exacta de la EH, muchos enfoques de tratamiento tienen como objetivo atajar el problema de raíz: reducir la cantidad de proteína huntingtina mutante tóxica. Los más avanzados de estos enfoques ya están en ensayos clínicos (lea sobre ellos
Un nuevo enfoque
Un estudio publicado en la revista Nature la semana pasada informó sobre una posible nueva forma de reducir los niveles de huntingtina mutante. Los investigadores recurrieron a uno de los sistemas de gestión de residuos de la célula, llamado ‘autofagia’. La autofagia es una forma ordenada para que las células reciclen partes innecesarias o dañadas. Las partes no deseadas son engullidas por grandes bolsas de jugos digestivos y descompuestas, al igual que las bolsas de basura que se dejan en la acera se tiran a un camión de la basura de la ciudad y se las llevan.
¿Se imagina si tuviéramos un conjunto de ‘esposas’ moleculares que pudieran unir la proteína huntingtina mutante al camión de la basura? Entonces siempre se limpiaría, sin posibilidad de que se acumule y cause problemas en la célula. Eso es exactamente lo que un equipo de investigación de Shanghái se propuso encontrar.
Esposas moleculares con el ajuste adecuado
¿Se imagina si tuviéramos un conjunto de ‘esposas’ moleculares que pudieran unir la proteína huntingtina mutante al camión de la basura? Entonces siempre se limpiaría, sin posibilidad de que se acumule y cause problemas en la célula.
El equipo comenzó su búsqueda con una lista de candidatos a fármacos existentes: cosas como fármacos aprobados por la FDA y remedios naturales. Esto se llama una biblioteca de fármacos. Estamparon cada una de las pequeñas moléculas en diminutos puntos de corte limpio dispuestos en una cuadrícula sobre una placa de vidrio.
Luego recurrieron a una proteína llamada LC3, que se encarga de capturar la carga destinada a la eliminación en la célula. LC3 es como el basurero que cuelga de la parte trasera del camión, recogiendo metódicamente las bolsas de basura alrededor del vecindario y vertiéndolas en la compactadora.
En el estudio, la proteína LC3 se pasó sobre la placa de pequeñas moléculas con la esperanza de que algunas de las pequeñas moléculas encajaran en la forma de LC3, se engancharan y pegaran LC3 en la placa.
Luego se realizó el mismo proceso con la huntingtina mutante, con algunas de las pequeñas moléculas que encajaban en su forma, se enganchaban y unían la huntingtina mutante a la placa.
Luego se utilizó una elegante técnica de rebote de luz para detectar cualquier punto en la placa que hubiera capturado ambas proteínas: huntingtina mutante y LC3. Las moléculas en estos puntos fueron las primeras esposas moleculares candidatas que podrían unir la huntingtina mutante al recolector de basura LC3.
Para refinar aún más la búsqueda, la proteína huntingtina normal (no expandida) también se pasó sobre la placa, con el propósito de descartar cualquier molécula que se uniera a la huntingtina normal. La razón de esto es que la huntingtina normal tiene muchas funciones importantes en la célula, por lo que tiene sentido buscar fármacos que reduzcan selectivamente la huntingtina mutante tóxica, dejando sola la huntingtina normal.
Aunque el equipo de investigación comenzó con una lista relativamente corta de pequeñas moléculas para un estudio de este tipo, aparentemente tuvieron la suerte de encontrar no una, sino dos que se adhirieron tanto a la huntingtina mutante como a LC3. Basándose en las estructuras químicas de estos ‘éxitos’, luego se les ocurrieron dos esposas potenciales más de huntingtina mutante-LC3, para un total de cuatro.
¿Ayudan las esposas a deshacerse de la huntingtina?
Las moléculas candidatas se probaron primero en células cultivadas en una placa. Desde células cerebrales de modelo de ratón HD, hasta células de la piel de pacientes con HD, hasta células de pacientes con HD que se han convertido en neuronas, las moléculas parecieron reducir la cantidad de huntingtina mutante mientras dejaban sola la huntingtina normal. Lo mismo ocurrió en un modelo de mosca de la fruta de HD, y tres de los cuatro candidatos incluso redujeron la huntingtina mutante cuando se inyectaron en los cerebros de ratones modelo de HD.
Las células de pacientes con EH, cultivadas en una placa y convertidas en neuronas, generalmente mueren más fácilmente que las de una persona sin EH. Las pequeñas moléculas candidatas mejoraron esto un poco, y también aumentaron la vida útil y la capacidad de escalada de las moscas de la fruta modelo de EH. En ratones modelo, también se mejoraron algunos síntomas similares a la EH.
¿Significa esto que tenemos un tratamiento para la EH?
“Las moléculas de las esposas deben ser probadas por un equipo independiente de investigadores, para verificar que son tan buenas como suenan, y para verificar cualquier posible inconveniente que el primer equipo podría haber pasado por alto.”
Como hemos reiterado muchas veces aquí en HDBuzz, los ratones no son personas y, hasta ahora, todos los fármacos potenciales que funcionaron en ratones han fracasado en humanos. La emoción detrás de este estudio radica en la idea de unir la huntingtina mutante al sistema de eliminación de residuos celulares, una idea que seguramente se seguirá y refinará a medida que avance la investigación.
También es un enfoque que podría funcionar muy bien en combinación con otros que ya se están probando. Así como una bañera se vaciará más rápido si cierra el grifo y saca el tapón, también reducir la fabricación de proteína huntingtina y acelerar su eliminación de las células podría ser una combinación poderosa.
Una cosa que está levantando las cejas entre los cazadores de fármacos de EH sobre este estudio es lo afortunado que fue el equipo al encontrar dos moléculas que hicieron lo que querían, a pesar de que la biblioteca con la que comenzaron no era enorme. Eso no significa que los resultados sean falsos, pero podría significar que la prueba de adherencia de las esposas fue más fácil de aprobar de lo que pensaban. Si es así, podría haber efectos «fuera del objetivo» imprevistos si las moléculas que encontraron son generalmente pegajosas, y simplemente resultaron ser más pegajosas a la huntingtina mutante y LC3 que a la huntingtina sana.
Todo esto exige lo que uno de nuestros amigos particularmente inteligentes llamó «validación ortogonal». Eso significa que las moléculas de las esposas deben ser probadas por un equipo independiente de investigadores, para verificar que son tan buenas como suenan, y para verificar cualquier posible inconveniente que el primer equipo podría haber pasado por alto.
Dado que las esposas moleculares identificadas en este estudio ya están disponibles para los investigadores de EH en todas partes, puede apostar a que se agregarán a los conjuntos de herramientas de laboratorio en todo el mundo.
