Primeros participantes dosificados en el nuevo ensayo POINT-HD para la reducción de la huntingtina
POINT-HD ha comenzado a administrar las primeras dosis del fármaco RG6496 a sus participantes, lo que supone un paso temprano pero importante para un nuevo enfoque selectivo de reducción de la huntingtina.
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Un nuevo ensayo clínico para la enfermedad de Huntington (EH) ha alcanzado un hito importante: ya se han administrado las primeras dosis a los participantes de POINT-HD, un estudio de fase 1 que prueba un nuevo fármaco selectivo para reducir la huntingtina. El RG6496 está diseñado para reducir únicamente los niveles de la forma expandida de la huntingtina (HTT), preservando los niveles de la HTT normal. Este emocionante hito solo es posible gracias a la valentía y generosidad de los participantes y sus familias, que están ayudando a que la investigación sobre la EH avance para todo el mundo. Analicemos este nuevo ensayo y el fármaco que están probando.
Conceptos básicos sobre la biología de la EH
Antes de profundizar en los detalles de este ensayo clínico, hagamos un breve repaso de algunos conceptos fundamentales de la biología de la EH. Cada persona tiene dos copias del gen HTT, una de su madre y otra de su padre.
En las personas con EH, una de estas copias contiene un tramo expandido de ADN que da lugar a la producción de una proteína HTT defectuosa o «expandida», mientras que la otra copia produce la proteína HTT sana o normal (no expandida). Ambas copias del gen están activas, por lo que las personas con EH suelen producir tanto la HTT normal como la expandida a lo largo de su vida.
Dado que la EH se hereda de forma dominante, basta con tener una sola copia expandida para causar la enfermedad, y cada hijo de un progenitor afectado tiene un 50% de probabilidades de heredar el gen expandido.
¿Qué es POINT-HD?
POINT-HD es un ensayo clínico de fase 1 patrocinado por la empresa Roche. El estudio prueba un fármaco en investigación llamado RG6496, desarrollado en colaboración con Ionis Pharmaceuticals. Este fármaco está diseñado para reducir únicamente los niveles de la proteína HTT defectuosa y expandida que causa la EH, dejando intacta la proteína normal.
Los ensayos de fase 1 se centran principalmente en la seguridad. Es la primera vez que el RG6496 se prueba en personas, por lo que los objetivos principales son comprender hasta qué punto es seguro, cómo se comporta en el organismo y cómo lo toleran las personas. Los investigadores también medirán los niveles de la proteína HTT expandida en el líquido cefalorraquídeo, lo que puede ayudar a orientar futuros estudios.
POINT-HD es independiente de otros ensayos de Roche sobre la EH, como el estudio de fase 2 GENERATION-HD2 de tominersen, actualmente en curso, y un estudio de fase 1 de terapia génica en el que trabajan con Spark Therapeutics. Estos otros dos ensayos buscan reducir los niveles totales de HTT, tanto la proteína normal como la expandida.
Un enfoque selectivo para reducir la HTT
El RG6496 pertenece a una clase de fármacos llamados oligonucleótidos antisentido o ASO. Este ASO se dirige a las moléculas mensajeras de la HTT, que son las copias del gen HTT realizadas por la maquinaria celular y que contienen las instrucciones para fabricar la proteína HTT. Al igual que otros ASO en la investigación de la EH, se administra mediante punción lumbar en el líquido que baña el cerebro y la médula espinal.
Lo que diferencia al RG6496 del tominersen, el otro ASO que ha desarrollado la empresa, es que está diseñado para ser selectivo. En lugar de reducir los niveles de proteína HTT de ambas copias del gen (lo que a veces se denomina HTT total), su objetivo es reducir únicamente la versión expandida, preservando la proteína HTT sana.
El fármaco lo consigue dirigiéndose a una pequeña diferencia genética, denominada polimorfismo de nucleótido único (conocido como SNP, pronunciado «snip»), que se encuentra en el gen HTT expandido en algunas personas con EH. Esta «señal genética» permite al fármaco distinguir entre la copia defectuosa del gen y la sana.
Basándose en grandes conjuntos de datos genéticos, incluido el trabajo de epidemiología global de la EH de Roche, se cree que alrededor del 40% de las personas con EH son portadoras de este SNP concreto en su gen HTT expandido. Solo las personas que portan este marcador genético pueden optar a recibir el RG6496.
Aunque el hecho de que este ensayo clínico tenga una limitación pueda parecer desalentador, este estudio pretende probar el concepto de este enfoque. Si funciona, Roche podría trabajar para identificar otros SNP a los que dirigirse para el 60% restante de la población con EH. Si tiene éxito, el objetivo final será tratar al mayor número posible de personas con EH.
¿Quién puede participar en este ensayo?
POINT-HD tiene previsto inscribir a 40 adultos de entre 25 y 65 años que presenten síntomas iniciales o leves de EH y cumplan criterios de estudio adicionales. Antes de ser inscritos como participantes, se examina a los voluntarios para ver si son portadores del SNP necesario para que el fármaco funcione.
El estudio consta de dos partes y durará unos dos años en total:
La Parte 1 durará unos siete meses y está controlada con placebo. Los participantes son asignados aleatoriamente para recibir una dosis única de RG6496 o un placebo; tres de cada cuatro participantes reciben el fármaco del estudio.
La Parte 2 es una extensión de etiqueta abierta que dura unos 13 meses, en la que todos los participantes reciben el RG6496.
Los participantes asistirán a visitas clínicas periódicas y realizarán algunas tareas digitales en un smartphone proporcionado por el estudio.
¿Dónde se está llevando a cabo el estudio?
POINT-HD ha comenzado en centros de Nueva Zelanda y Australia, donde ya se han administrado las primeras dosis a los participantes. Estos países son lugares atractivos para que muchas empresas inicien ensayos clínicos en fase inicial, ya que cuentan con aprobaciones éticas y regulatorias rápidas, así como con una sólida infraestructura clínica con muchos incentivos fiscales para que las empresas trabajen allí. Junto con el alto compromiso de los participantes y unos sistemas de ensayo eficientes, esto permite que los estudios comiencen rápidamente y, con suerte, generen datos de alta calidad, todo ello para ayudar a acelerar el desarrollo de fármacos.
También se espera que el estudio se abra pronto en Argentina, y que le sigan otros países y centros una vez que se obtengan las aprobaciones regulatorias y éticas pertinentes. Los detalles sobre los centros participantes se publicarán en registros públicos de ensayos como ClinicalTrials.gov y en el sitio web ForPatients de Roche a medida que el estudio se amplíe.
Un agradecimiento a los participantes
Cada ensayo clínico comienza con personas que están dispuestas a ser las primeras. Los participantes de la fase 1, en particular, se adentran en lo desconocido para que los investigadores puedan saber si una nueva idea es lo suficientemente segura como para seguir adelante.
El inicio de la dosificación en POINT-HD es un momento para reconocer a esas personas y familias, así como a las organizaciones de pacientes con EH y a los asesores que ayudaron a dar forma al estudio. Su implicación garantiza que los ensayos no solo sean científicamente sólidos, sino también lo más respetuosos y prácticos posible para las personas que participan.
POINT-HD se encuentra todavía en una fase muy temprana, y será necesaria mucha más investigación antes de que se sepa si el RG6496 podría convertirse algún día en un tratamiento. Pero cada nuevo estudio añade otra pieza al rompecabezas y otro motivo para un optimismo prudente a medida que la investigación sobre la EH sigue avanzando.
Resumen
- Ha comenzado la administración de dosis en un nuevo ensayo de fase 1 para la enfermedad de Huntington, en el que se prueba el RG6496, un fármaco selectivo para reducir la HTT que se prueba por primera vez en humanos.
- El RG6496 está diseñado para reducir únicamente la proteína HTT expandida que causa la enfermedad, preservando al mismo tiempo la proteína normal que es importante para las células sanas.
- El fármaco se dirige a un marcador genético específico que se encuentra en aproximadamente el 40% de las personas con EH.
- POINT-HD se centra principalmente en la seguridad, la tolerabilidad y el comportamiento del fármaco en el organismo, al tiempo que mide los niveles de HTT expandida en el líquido cefalorraquídeo para orientar futuras investigaciones.
