Poda de precisión con PROTAC: eliminación selectiva de la huntingtina tóxica

En la naturaleza, los organismos dominantes son conocidos por apoderarse de los recursos naturales de una zona. Por ejemplo, un árbol que crece mucho con el tiempo está expuesto a grandes cantidades de luz solar. Sin embargo, si se planta un brote junto al árbol alto, no tendrá el mismo acceso al sol y es posible que no sobreviva. En las células, las proteínas mal plegadas pueden interactuar entre sí para formar grupos pegajosos, también conocidos como agregados, que pueden actuar como un organismo dominante. En enfermedades como la de Huntington (EH), estos grupos pueden consumir energía y recursos de la célula, provocando estrés proteico y, en última instancia, contribuyendo a la muerte celular.

En un estudio reciente, un grupo de científicos ha creado un compuesto químico que descompone los grupos de huntingtina (HTT) expandida en células y modelos de ratón con EH. Este compuesto localiza los grupos de HTT y los marca para que sean descompuestos o degradados. Podar solo los grupos de HTT expandida y dejar la HTT sana podría mejorar la salud celular. Veamos más de cerca lo que ha descubierto este estudio.

Seleccionar el brote

En la EH, un tramo repetido del código genético C-A-G hace que se fabrique una forma expandida de la proteína HTT. La HTT expandida es extralarga y se pliega con una forma ligeramente diferente a la de la HTT normal. Esta nueva forma de la HTT puede dar lugar a la formación de grupos de HTT, que se sospecha que aumentan el estrés proteico, lo que puede provocar la muerte celular. Una idea es deshacerse de estos grupos tóxicos de HTT, pero esto conlleva sus propios retos.

Las personas con EH producen tanto HTT normal como expandida. Dado que la HTT normal desempeña funciones importantes en la salud y el funcionamiento de las células, conservar parte de ella puede ser fundamental. Imagina que un forestal quiere dar más luz solar a un brote especial, así que rocía un herbicida que destruye todas las plantas de la zona. El producto químico acabaría con el árbol alto, pero el brote probablemente tampoco sobreviviría. En su lugar, el forestal necesita encontrar una forma de quitar el árbol alto sin dañar el brote. Del mismo modo, los científicos están explorando tratamientos que se centran en deshacerse de la proteína HTT expandida manteniendo la forma sana y normal de la HTT.

Apuntar al árbol alto

¿Cómo atacamos a la HTT expandida pero no a la normal? En un estudio del laboratorio de Jen-Tse Huang en Taiwán, los investigadores diseñaron un compuesto llamado PROTAC 2′ (pronunciado «pro-tac dos prima») que puede hacer precisamente eso en modelos de laboratorio de la EH. El PROTAC 2′ localiza los grupos de HTT expandida que tienen una forma distinta a la de la HTT normal y se aferra a ellos.

El laboratorio de Huang diseñó el PROTAC 2′ no solo para reconocer la HTT expandida, sino también para llevarla a la maquinaria de eliminación de residuos de la célula para descomponerla. Es como si el forestal llevara consigo los productos herbicidas mientras busca el árbol. Esto es mucho más eficiente que localizar el árbol, volver a por los productos químicos y esperar recordar dónde lo encontró. Como el PROTAC 2′ se agarra a los grupos de HTT expandida Y a la maquinaria de eliminación de residuos existente en la célula, los grupos pueden descomponerse y eliminarse más fácilmente.

Limpieza de los grupos tóxicos de HTT expandida en las células

La HTT expandida puede existir en diferentes formas. Los investigadores a veces definen estas formas basándose en su capacidad para disolverse en diferentes líquidos, o en cómo se comportan cuando se marcan con «etiquetas» químicas de colores. Los grupos de HTT expandida que no se disuelven fácilmente o que están muy apretados suelen denominarse «insolubles». La proteína HTT expandida también puede existir en una forma «soluble». Hay pruebas de que la forma insoluble de la HTT expandida podría ser más tóxica.

En células en placa tratadas con PROTAC 2′, los investigadores hallaron niveles más bajos de grupos de HTT expandida insoluble, mientras que los niveles de las otras formas de HTT se mantuvieron iguales. Esto sugiere que el PROTAC 2′ está ayudando a las células a deshacerse de los grupos de HTT expandida, sin afectar a otras formas de la proteína, ¡exactamente como esperaban los investigadores!

El laboratorio de Huang también estaba interesado en cómo respondían las células a los niveles más bajos de grupos de HTT expandida. En las células tratadas con PROTAC 2′, los investigadores hallaron un aumento de la supervivencia celular y menos indicios de estrés. Esto sugiere que tratar las células con PROTAC 2′ podría ayudar a reducir algunos de los problemas celulares que asociamos con la EH.

Frenar la progresión de la EH en ratones

Los investigadores también inyectaron PROTAC 2′ en ratones que sirven de modelo para la EH para ver si el PROTAC 2′ podía reducir sus síntomas similares a los de la EH. Estos ratones están modificados genéticamente para portar el gen de la EH humana con una expansión de unas 120 repeticiones CAG. Esto provoca la formación de grupos de HTT expandida e inflamación en el cerebro, así como una pérdida de peso progresiva, deterioro motor y una esperanza de vida mucho más corta en comparación con los ratones que no tienen el gen de la EH.

Antes de trabajar con los ratones enfermos, los investigadores aprendieron más sobre la seguridad y las acciones del PROTAC 2′ inyectando esta molécula en ratones que no portaban la mutación de la EH. A continuación, trataron a ratones modelo de la EH y descubrieron que los ratones que recibieron PROTAC 2′ tenían menos grupos de HTT, mejoras en otros marcadores cerebrales y síntomas, y una vida más larga en comparación con los ratones con EH no tratados. Esto sugiere que el tratamiento con PROTAC 2′ podría estar retrasando los efectos de la progresión de la EH en este modelo de enfermedad.

Mirando al futuro

Los investigadores del laboratorio de Huang diseñaron un compuesto que recluta tanto a los grupos de HTT como a la maquinaria de degradación en el mismo lugar. Como un forestal que protege un brote valioso, el PROTAC 2′ descompone eficazmente los grupos en las células respetando la huntingtina normal. Esto frenó la progresión de los síntomas similares a los de la EH en ratones, y los autores sugieren que los PROTAC podrían tener potencial como terapia en el futuro.

Aunque pudieron demostrar el potencial de estas moléculas en ratones, queda mucho por hacer antes de que podamos avanzar hacia la aplicación de este enfoque en personas. Un reto es que los PROTAC tienen un tamaño superior al de las moléculas similares a los fármacos, y puede resultar difícil que penetren profundamente en el tejido cerebral, lo que supone un problema mayor en un cerebro más grande (el humano). Además, este estudio no comparó directamente ratones sanos y enfermos, y es posible que la EH altere la capacidad del PROTAC para entrar en el tejido cerebral. También serían necesarios estudios más amplios para comprender mejor cómo influye el PROTAC 2′ en otros procesos afectados por la EH, como la producción de energía.

No obstante, la descomposición de los grupos de proteínas tóxicas es una estrategia que se está explorando en múltiples enfermedades cerebrales, y es emocionante ver que puede tener efectos positivos en ratones con EH. Los autores señalan que los enfoques de limpieza basados en proteínas podrían eliminar parte del culpable tóxico con menos potencial de daño a largo plazo que estrategias como la terapia génica.

Resumen

• El PROTAC 2′ dirige selectivamente los grupos de HTT expandida al cubo de basura de las células, respetando la HTT normal
• Funciona reclutando la maquinaria de limpieza de residuos hacia los grupos de proteínas tóxicas
• En las células, este tratamiento redujo los grupos de HTT expandida insoluble y disminuyó el estrés
• En ratones modelo de la EH, el PROTAC 2′ redujo los problemas de movimiento y otras características de la enfermedad, y aumentó la esperanza de vida