Roche pone fin a dos programas de fármacos para la enfermedad de Huntington tras unos resultados decepcionantes

Hoy, Roche anunció en una carta a la comunidad una noticia difícil para la comunidad de la enfermedad de Huntington (EH), al interrumpir dos programas clínicos distintos tras la aparición de nuevos datos procedentes de estudios en curso.

El anuncio de mayor calado se refiere a GENERATION HD2, el ensayo clínico de fase II que evalúa tominersen, una terapia para reducir la huntingtina total, en personas con EH temprana. El estudio concluyó que tominersen no parecía mejorar los síntomas ni ralentizar la progresión de la enfermedad, por lo que no cumplió uno de sus principales objetivos primarios.

Roche también anunció que interrumpe POINT-HD, un estudio en humanos por primera vez del fármaco RG6496, diseñado para reducir de forma selectiva la huntingtina expandida. Los estudios en animales indicaron que el fármaco no sería adecuado para la dosificación a largo plazo necesaria para el tratamiento en ensayos clínicos.

Es importante destacar que, en ninguno de los dos casos, la decisión de cerrar el ensayo estuvo relacionada con la seguridad de los participantes, lo cual es un pequeño consuelo dentro de esta triste noticia. Aunque los anuncios se produjeron al mismo tiempo, Roche subrayó que son decisiones no relacionadas, basadas en conjuntos de datos distintos. Vamos a ver qué hemos aprendido de esta actualización y qué información está aún por llegar.

Tominersen: el primer fármaco que demostró reducir la huntingtina en personas

Primero, un breve repaso del fármaco que se estaba probando en GENERATION-HD2. Tominersen es un fármaco para reducir la huntingtina que se administra mediante punción lumbar. Es un tipo de fármaco llamado oligonucleótido antisentido, o ASO, que reduce los niveles tanto de la huntingtina normal como de la huntingtina expandida, lo que también se conoce como reducción de la huntingtina total. Fue el primer fármaco en demostrar que reducir la huntingtina era posible en personas, pero ha tenido su buena ración de desafíos a medida que avanzaba en las pruebas clínicas.

Un estudio de fase 3, llamado GENERATION HD1, probó tominersen, pero se detuvo de forma anticipada en 2021 después de que un comité independiente de revisión de datos concluyera que los riesgos de seguridad superaban los posibles beneficios en el grupo de participantes evaluado. Sin embargo, una investigación posterior de los datos generados en este ensayo, conocida como análisis post hoc, sugirió que ciertos grupos de participantes, en particular personas más jóvenes con una enfermedad menos avanzada y números CAG más bajos, podrían beneficiarse de una dosis menor o menos frecuente.

La mejor manera de demostrar que los hallazgos del análisis por subgrupos eran reales era hacer otro ensayo. Así que, aunque este ensayo no nos dio los resultados que esperábamos, este hallazgo importante despertó un renovado interés por estudiar tominersen y el lanzamiento de un nuevo ensayo llamado GENERATION HD2.

El ensayo GENERATION-HD2 fue un estudio de fase 2 controlado con placebo que inicialmente probó 2 dosis de tominersen, pero más tarde se centró solo en la dosis más alta de 100 mg frente a placebo. El ensayo buscaba averiguar si tominersen podía influir en biomarcadores de la EH, incluida la huntingtina y la cadena ligera de neurofilamentos (NfL), esta última un indicador de la salud cerebral. De forma crucial, este ensayo también se diseñó para determinar si tominersen podía ralentizar la progresión de la enfermedad, medida mediante las métricas clínicas compuestas de la Unified Huntington’s Disease Rating Scale (cUHDRS) y la Capacidad Funcional Total (TFC), medidas importantes de muchos signos y síntomas diferentes de la EH.

Tominersen reduce la huntingtina, pero no parece ralentizar la progresión de la enfermedad

El resultado principal de esta última actualización sobre GENERATION HD2 es decepcionante, pero hay algunos hallazgos alentadores en la actualización de Roche.

Es importante destacar que el fármaco pareció hacer exactamente lo que estaba diseñado para hacer a nivel biológico. Los participantes que recibieron tominersen tuvieron reducciones significativas de los niveles de la proteína huntingtina expandida en el líquido cefalorraquídeo (LCR) que baña el cerebro, junto con reducciones de NfL tanto en el LCR como en el plasma sanguíneo, lo que indica que la salud cerebral parecía estar mejorando. Aún no conocemos los detalles exactos de cuánto cambió cada uno de estos biomarcadores, pero esperamos saberlo en próximas actualizaciones.

Roche también informó de que no hubo nuevas preocupaciones de seguridad durante el estudio, lo cual es una buena noticia.

Sin embargo, a pesar de estos cambios alentadores en los biomarcadores, las personas que recibieron tominersen no parecieron experimentar una ralentización de la progresión de la enfermedad en comparación con quienes recibieron placebo durante el periodo del estudio. No se cumplieron los objetivos clínicos del estudio, incluidas las mejoras esperadas en cUHDRS y TFC a los 16 meses. Como resultado, Roche ha decidido interrumpir el desarrollo de tominersen.

En última instancia, esto supone la finalización completa por parte de Roche de este fármaco para pruebas y tratamiento de la EH, lo que significa que no habrá dosificación en abierto ni uso compasivo de este fármaco. Cualquier persona que haya participado o esté participando en un ensayo de tominersen y tenga preguntas adicionales debería ponerse en contacto con su centro de estudio y con su neurólogo para recibir apoyo y hablar de un plan de transición.

¿Qué significa esto para otros enfoques de reducción de huntingtina?

Es una noticia decepcionante, especialmente para los cientos de familias que participaron en el estudio y para muchas más que han seguido la historia de tominersen durante la última década. Sin embargo, es importante que seamos cuidadosos con lo que estos resultados nos dicen y con lo que no nos dicen.

Este estudio sugiere que el grado de reducción de huntingtina expandida y los cambios en NfL logrados en aproximadamente 16 meses en este ensayo quizá no fueron suficientes para ralentizar de forma significativa la progresión de la EH. Pero esto no significa necesariamente que reducir la huntingtina no pueda ralentizar la EH.

Aún quedan muchas preguntas sin respuesta.

• ¿Fue suficiente la reducción de huntingtina en las regiones cerebrales que más importan?
• ¿Se inició el tratamiento lo bastante pronto?
• ¿Son 16 meses suficientes para detectar cambios en una enfermedad que progresa muy lentamente?
• Algunos participantes han sido tratados durante mucho más tiempo: ¿cómo ha funcionado este fármaco en ellos a lo largo de un periodo más largo?
• ¿Podría un enfoque distinto para reducir la huntingtina, como un modulador del empalme (splicing) o una terapia génica, producir resultados diferentes?

Estas preguntas siguen abiertas.

Varias otras terapias para reducir la huntingtina que están actualmente en desarrollo utilizan tecnologías, estrategias de dosificación o métodos de administración diferentes. Algunos estudios, incluido el programa de terapia génica AMT-130 de uniQure, han sugerido que cualquier efecto clínico puede tardar varios años en manifestarse.

Por esa razón, y con la escasa información de la que disponemos hasta ahora, estamos interpretando los resultados de GENERATION HD2 en el contexto de este fármaco, dosis y diseño de estudio específicos, en lugar de como un veredicto sobre la reducción de huntingtina en su conjunto. El conjunto completo de datos aún no se ha publicado, y Roche afirma que se presentarán análisis adicionales en futuras reuniones científicas.

POINT-HD también llega a su fin

La carta de Roche a la comunidad también anunció hoy que deja de desarrollar RG6496, un fármaco experimental diseñado para reducir de forma selectiva solo la copia expandida del gen de la huntingtina en personas portadoras de un SNP concreto: un pequeño cambio de una letra de ADN que algunas personas con EH tienen en su gen expandido. Al igual que tominersen, RG6496 también era un ASO administrado mediante punción lumbar. Un pequeño estudio de seguridad de fase 1 había comenzado a probar este fármaco, dosificando a sus primeros participantes a finales de 2025.

Una gran diferencia entre tominersen y RG6496 es que la decisión de poner fin a este programa no se basó en resultados de personas del ensayo. POINT-HD acababa de empezar a reclutar participantes, y hasta ahora solo tres personas habían recibido una única dosis, ninguna de las cuales había experimentado efectos secundarios negativos hasta la fecha.

En paralelo a este estudio en personas, Roche estaba llevando a cabo estudios en animales a más largo plazo para determinar si el tratamiento prolongado con dosis repetidas sería seguro. Las empresas suelen realizar estudios en animales mientras se llevan a cabo los ensayos para seguir aprendiendo sobre un fármaco y, al mismo tiempo, ponerlo a disposición de la comunidad lo antes posible. Si descubren algo que afecte a su enfoque, pueden ajustar o detener el ensayo en el que se está probando el fármaco. En este caso, esos estudios concurrentes en animales identificaron hallazgos que Roche concluyó que impedirían desarrollar el fármaco como un tratamiento que pudiera administrarse con dosificación a largo plazo.

Aunque Roche afirmó que no hay preocupaciones importantes de seguridad para las personas que reciben una sola dosis, la empresa decidió detener el programa porque el tratamiento repetido ya no sería posible. Los participantes ya inscritos seguirán recibiendo seguimiento. Roche aún no ha publicado información detallada sobre los hallazgos de los estudios en animales.

Una enorme contribución de la comunidad de EH

Los ensayos clínicos están entre los experimentos científicos más grandes, largos y caros jamás emprendidos, y requieren un enorme compromiso tanto por parte de los investigadores que los llevan a cabo como de las familias que participan. Requieren años de trabajo de investigadores, clínicos, socios de la industria y, lo más importante, cientos de voluntarios y sus familias, que deciden participar pese a que no hay garantía de que un tratamiento vaya a funcionar.

Más de 1.500 familias con EH han contribuido a los programas de Roche para reducir la huntingtina desde que comenzaron los primeros estudios de tominersen hace más de una década. Aunque la noticia de hoy es profundamente decepcionante, es importante recordar, mientras todos asimilamos esta información, que esas contribuciones han hecho avanzar el campo de manera fundamental. Estos estudios demostraron que la proteína huntingtina puede medirse y reducirse de forma segura en personas, respaldaron el desarrollo y la validación de biomarcadores que ahora se utilizan en toda la investigación de la EH, y generaron una enorme cantidad de conocimiento que influirá en el diseño de futuras terapias.

Cada ensayo clínico, independientemente de su resultado, nos enseña algo. A veces, las lecciones son exactamente lo que los investigadores esperaban encontrar; otras veces, revelan que un enfoque prometedor necesita afinarse o que puede ser necesaria una estrategia diferente. Aunque esta noticia es muy decepcionante, no existe tal cosa como un estudio fallido. Los investigadores están obteniendo conocimiento valioso de cada estudio, de cada participante en un ensayo y de cada dato. Así que ningún esfuerzo se desperdicia. Cada estudio acerca al campo de la EH un paso más a comprender cómo desarrollar tratamientos que realmente modifiquen el curso de la enfermedad.

El equipo de HDBuzz, y la comunidad de EH en general, tiene una enorme deuda de gratitud con cada participante, familiar, coordinador del estudio y clínico que hizo posibles estos programas. El progreso en la investigación de la EH se construye sobre vuestra generosidad, valentía y compromiso.

Mirando al futuro

Aunque esto marca el final de dos programas, no es el final del desarrollo terapéutico de la EH en Roche. La empresa afirma que su programa de terapia génica, RG6662 (desarrollado anteriormente por Spark Therapeutics), continúa sin cambios, y que sigue comprometida con explorar múltiples enfoques terapéuticos para la EH.

Roche se ha comprometido a compartir los datos completos en futuras reuniones médicas. HDBuzz seguirá esta historia a medida que se disponga de más datos y noticias sobre esta actualización.

Resumen:

• Roche ha interrumpido el desarrollo de los fármacos para reducir la huntingtina, tominersen y RG6496.
• En el ensayo GENERATION HD2, tominersen redujo la huntingtina y mejoró las medidas de biomarcadores, pero no pareció ralentizar la progresión de la enfermedad.
• La decisión de detener RG6496 no estuvo relacionada con los resultados de tominersen y se basó en hallazgos de estudios en animales a más largo plazo, no en datos de seguridad o eficacia de los participantes del ensayo.
• Estos hallazgos no descartan la reducción de huntingtina como estrategia terapéutica. Siguen quedando muchas preguntas sobre el momento, la dosis, la administración y si otros enfoques para reducir la huntingtina podrían producir resultados diferentes.
• Aunque decepcionantes, estos programas transformaron la investigación de la EH al demostrar que la huntingtina puede reducirse en personas y al generar conocimiento que informará a la próxima generación de ensayos clínicos.
• Roche sigue comprometida con el desarrollo de enfoques terapéuticos para la EH y su programa de terapia génica para RG6662 (desarrollado anteriormente por Spark Therapeutics) continúa sin cambios.