Premio HDBuzz 2025: Cuando la Huntingtina Buena Desaparece: Un paso hacia el diseño de tratamientos seguros para la EH
¡Estamos orgullosos de anunciar a Gravity Guignard como ganadora del Premio HDBuzz 2025! Un nuevo estudio apunta a una de las razones por las que los ensayos anteriores sobre la EH podrían haber fracasado. ¿La buena noticia? Esto muestra el camino hacia fármacos más seguros, acercándonos a terapias eficaces.
Precaución: Traducción automática – Posibilidad de errores
Para difundir lo antes posible las noticias sobre la investigación de la EH y las actualizaciones de los ensayos al mayor número de personas posible, este artículo ha sido traducido automáticamente por IA y aún no ha sido revisado por un editor humano. Aunque nos esforzamos por ofrecer información precisa y accesible, las traducciones de la IA pueden contener errores gramaticales, interpretaciones erróneas o frases poco claras.Para obtener la información más fiable, consulta la versión original en inglés o vuelve más tarde para ver la traducción totalmente editada por humanos. Si detectas problemas importantes o si eres hablante nativo de este idioma y te gustaría ayudar a mejorar la precisión de las traducciones, no dudes en ponerte en contacto con nosotros en editors@hdbuzz.net.
Un nuevo estudio ha arrojado luz sobre el papel de la proteína huntingtina regular en el cerebro. Durante años, los investigadores han sabido que la proteína huntingtina expandida defectuosa provoca la enfermedad de Huntington (EH), pero este nuevo estudio demuestra por qué la versión regular es importante para la salud cerebral. Al reducir la huntingtina regular (HTT) en las células cerebrales, los científicos descubrieron cambios ocultos dentro de las células nerviosas que podrían ayudar a explicar por qué algunos ensayos anteriores de fármacos para la EH pueden haber tenido problemas. Lejos de ser desalentadores, estos hallazgos proporcionan a los investigadores una hoja de ruta más clara para diseñar futuras terapias que sean más seguras y precisas. Veámoslo más de cerca.
El papel de la huntingtina en la enfermedad de Huntington
La EH está causada por una alteración en un único gen denominado HTT. Las personas con EH tienen un «tartamudeo» de ADN, un tramo repetido de las letras C-A-G, mucho más largo de lo normal. Como todo el mundo hereda dos copias de cada gen, una de su madre biológica y otra de su padre biológico, las personas con EH suelen ser portadoras de un gen
La promesa y el reto de reducir la huntingtina
La mayoría de los tratamientos que se están probando actualmente para la EH en ensayos clínicos pretenden reducir los niveles de proteína huntingtina (HTT). El objetivo es reducir la proteína huntingtina tóxica expandida, pero muchos de estos enfoques también reducen la versión normal.
En los últimos años, las posibles terapias reductoras de la HTT se han enfrentado a dificultades en los ensayos clínicos, y algunas no han funcionado como se esperaba o han suscitado problemas de seguridad. Hay muchas razones por las que esto puede haber ocurrido, pero una posible explicación es que reducir demasiada cantidad de la proteína HTT regular podría ser perjudicial.
Esto ha llevado a los científicos a plantearse una pregunta importante: ¿qué ocurre si se pierde demasiada proteína HTT normal? Comprendiendo esto, los investigadores pueden diseñar ensayos más seguros y desarrollar fármacos que se dirijan a la forma expandida, preservando la sana.
En este nuevo estudio, los investigadores empezaron a responder a esta pregunta reduciendo la huntingtina expandida en un tipo de célula cerebral, la célula nerviosa que transmite las señales, y descubrieron cambios ocultos que pueden explicar por qué algunos ensayos farmacológicos anteriores tuvieron problemas. Lejos de ser desalentadores, estos hallazgos ofrecen una hoja de ruta más clara para diseñar terapias para la EH que sean más seguras y precisas.
Por qué estudiar el hipocampo
La mayor parte de la investigación sobre la HTT regular se ha centrado en el cerebro en desarrollo, donde la HTT regular es esencial, o en el cuerpo estriado, la región que ayuda a controlar el movimiento y que está más afectada en la EH. Pero la mayoría de los fármacos circulan por todo el cerebro, no sólo por una zona. Para comprender mejor cómo afecta la disminución de la HTT regular a la salud general del cerebro, los científicos de este estudio se dirigieron al hipocampo, una región del cerebro que desempeña un papel central en el aprendizaje y la memoria.
Cómo se hizo el estudio
Los investigadores empezaron por reducir la HTT normal en células nerviosas del hipocampo de un ratón cultivadas en una placa. Para ello, utilizaron una herramienta llamada ARNsi, que funciona como un «interruptor de apagado» genético que indica a las células que dejen de producir una proteína determinada. Esto les permitió reducir la HTT regular de forma precisa y controlada.
Tras el tratamiento, los investigadores utilizaron marcadores especiales para etiquetar distintas partes de las células nerviosas y luego las observaron con microscopios. Estos microscopios pueden acercarse tanto que los científicos pueden ver todos los detalles intrincados de las células nerviosas, incluidas las sinapsis donde las células nerviosas se conectan y comunican, y la cromatina, los haces de ADN y proteínas que empaquetan todo nuestro material genético y ayudan a controlar si los genes se activan o desactivan. El equipo siguió cómo cambiaba la estructura de las células nerviosas a medida que disminuían los niveles normales de HTT.
Los investigadores también crearon un modelo de ratón para reproducir el experimento y confirmar los resultados. Este paso es importante porque los hallazgos en sistemas sencillos, como las células cultivadas en una placa, no siempre se trasladan a la complejidad de todo un cerebro y un cuerpo. En estos ratones, se eliminó específicamente la HTT normal del hipocampo mediante un virus inofensivo que suministraba un interruptor molecular que indica a determinados genes que se desactiven. En este caso, el interruptor se diseñó para desactivar el gen que produce la HTT normal.
El cableado parece bastante normal
Cuando los investigadores observaron el cableado entre las células nerviosas de estos ratones, descubrieron que estas estructuras permanecían prácticamente inalteradas con menos HTT regular. Esto significa que la reducción de los niveles de HTT regular no parecía alterar inmediatamente el modo en que las células nerviosas se conectan entre sí.
El núcleo revela la respuesta
Los grandes cambios se ocultaban más profundamente en el interior de la célula. Cuando los investigadores observaron el núcleo, el centro de control donde se almacena el ADN, vieron efectos claros. Tras reducir el HTT regular, los núcleos aumentaron de tamaño en comparación con los núcleos de las células no tratadas.
Y lo que es aún más importante, el ADN de estas células nerviosas se empaquetó con menos fuerza, lo que dificultó que la célula gestionara qué genes estaban activos.
Los investigadores también examinaron las proteínas y las etiquetas químicas que ayudan a controlar si los genes se activan o desactivan. Cuando se redujo el HTT normal, sus niveles se desviaron de su equilibrio habitual. En conjunto, estos cambios sugerían que el núcleo era menos estable, aunque el cableado de las células nerviosas parecía estar bien.
Qué significa esto para la comunidad EH
Al principio, la idea de que reducir la huntingtina regular puede afectar a la estabilidad de las células nerviosas del cuerpo estriado puede sonar preocupante. Pero, de hecho, estos conocimientos son una buena noticia para la comunidad de la EH. Por primera vez, los investigadores conocen una de las posibles razones por las que algunos fármacos reductores de la huntingtina pueden haber tenido problemas en ensayos anteriores. Saber esto significa que la próxima generación de fármacos podrá diseñarse para evitar esos problemas. En lugar de ensayo y error, los científicos disponen ahora de una hoja de ruta que les indica a qué deben dirigirse y qué deben proteger.
Y lo que es más importante, este estudio redujo la HTT normal mucho más de lo que pueden hacer los fármacos que se están probando actualmente. En las células, los niveles descendieron aproximadamente un 86%. En comparación, los ensayos clínicos suelen tener como objetivo una reducción del 30-50% de la HTT normal. Los cambios observados en este estudio reflejan potencialmente lo que ocurre cuando la cantidad de HTT se reduce demasiado, lo que da a los investigadores una idea más clara del intervalo seguro al que dirigirse.
Esta investigación también demuestra que no todos los cambios son evidentes en la superficie. Mientras que el cableado entre las células nerviosas parecía normal, el núcleo revelaba las tensiones ocultas que podrían derivarse de reducir el HTT habitual. Este conocimiento proporciona a los científicos una poderosa herramienta para comprobar si los nuevos fármacos son seguros antes de pasar a ensayos de mayor envergadura.
Un paso más hacia terapias seguras y eficaces
Para las familias, el mensaje es esperanzador: cada estudio, incluso los que descubren retos, ayuda a afinar el camino hacia tratamientos eficaces. Comprendiendo cómo la HTT regular favorece la salud cerebral, los investigadores pueden diseñar mejor fármacos que reduzcan la HTT expandida perjudicial, minimizando al mismo tiempo los efectos sobre la HTT regular.
La ciencia es un proceso paso a paso. Lo que sabemos hoy se construye a partir de las lecciones de ayer, y este estudio añade una pieza importante al rompecabezas de la EH. Con cada descubrimiento, el panorama se aclara y el futuro de las terapias seguras y eficaces se hace más nítido.
Resumen
- La enfermedad de Huntington está causada por la huntingtina expandida (HTT), pero la HTT normal es esencial.
- La reducción del HTT regular en las células nerviosas del hipocampo dejó intactas las sinapsis, pero desorganizó el núcleo, con un ADN más suelto y unos «interruptores de apagado» génicos más débiles.
- Estos resultados ayudan a explicar una de las posibles razones por las que algunos ensayos de fármacos reductores de la huntingtina no funcionaron como esperábamos
- Y lo que es más importante, muestran el camino a seguir: los nuevos fármacos deben tener en cuenta en qué medida se reducen la HTT ampliada y la HTT normal, y encontrar un equilibrio que favorezca una función cerebral sana.
Saber más
«La reducción de la huntingtina provoca una alteración de la estructura nuclear e inestabilidad heterocromática«. (Acceso abierto).
Conoce al ganador del Concurso de Escritura HDBuzz 2025
Gravity Guignard cursa el último año de la Licenciatura en Ciencias con Matrícula de Honor en el Trinity College de la Universidad de Toronto, especializándose en Genética Fundamental. Investiga en el laboratorio del Dr. Derek van der Kooy, donde estudia el desarrollo de las células madre neurales.
Este año, el Premio HDBuzz llega de la mano de la Fundación de Enfermedades Hereditarias (HDF), que patrocina el concurso de este año.
For more information about our disclosure policy see our FAQ…
