¡Despegue: Los primeros humanos tratados con fármacos de silenciamiento génico para la EH!
Anuncio importante: Primeros pacientes con EH tratados con fármacos de silenciamiento génico
Hoy tenemos noticias de que los primeros pacientes con la enfermedad de Huntington han sido dosificados con éxito con fármacos de silenciamiento génico dirigidos al gen de la EH. Estos valientes voluntarios son los primeros pacientes con EH que han sido tratados con fármacos diseñados para atacar la EH en su causa principal, un enfoque de tratamiento con un enorme potencial. ¿Qué de esta noticia nos tiene tan entusiasmados?
Silenciamiento génico
Muchos investigadores de la EH, incluidos los editores de HDBuzz, creen que un enfoque de tratamiento llamado silenciamiento génico es lo más interesante que está sucediendo en la investigación de la EH en este momento. Para entender por qué, necesitamos cubrir un poco de los conceptos básicos de la EH.
Cada paciente con EH ha heredado una versión mutada de un gen que a veces llamamos el gen de la EH. En los círculos científicos, el gen se llama en realidad Huntingtina, y se abrevia HTT, pero eso puede ser un poco confuso.
Todas las personas en la Tierra tienen dos copias del gen de la EH, una que heredaron de su madre y otra de su padre. En cada paciente con EH, una de estas copias tiene una especie de tartamudeo genético, un fragmento repetitivo de código cerca de un extremo del gen que modifica la forma en que este gen hace su trabajo. Esto resulta ser una mala noticia: la enfermedad de Huntington es la consecuencia de que este tartamudeo se alargue más allá de un umbral crítico.
Todavía no entendemos mucho sobre la EH. Lo que el gen de la EH hace normalmente, por qué tiene este tramo repetitivo de ADN y qué hace que se extienda son preguntas sobre las que todavía no tenemos un consenso científico.
Pero lo que está claro sin lugar a dudas es que cada paciente con EH tiene el mismo tipo de mutación: un alargamiento del tramo repetitivo de ADN en el gen de la EH. En el código que utilizan los científicos para describir las secuencias genéticas, las letras tartamudeantes se abrevian como «C-A-G», por lo que es posible que haya oído hablar de personas que hablan de «repeticiones de C-A-G».
Esta certeza genética es aterradora para los miembros de la familia: si tu madre o tu padre tienen EH, tienes exactamente un 50% de posibilidades de heredar esta horrible mutación. Pero hay una cara opuesta a esta mala noticia, que es que esta certeza nos da un objetivo realmente bueno para tratar de atacar la EH. Dado que cada paciente con EH tiene un gen de la EH mutante, ¿por qué no intentamos deshacernos del propio gen mutante?
En generaciones anteriores, esto habría sido como pedirle a alguien que extendiera la mano hacia el cielo y arrancara tu estrella favorita, pero vivimos en tiempos asombrosos. Resulta que este tipo de cosas podría ser posible ahora porque en los últimos 20-30 años, los científicos han desarrollado técnicas que nos permiten prácticamente desactivar un gen determinado a voluntad.
En el fondo, los científicos son un grupo curioso. A medida que han investigado cómo las células logran tareas particulares, han descubierto una amplia gama de formas de desactivar ciertos genes. Es posible que oiga hablar de «oligonucleótidos antisentido (ASO)», o «nucleasas de dedos de zinc (ZFN)» o incluso «nucleasas efectoras similares a activadores de la transcripción (TALEN)». La idea detrás de este zoológico de enfoques es la misma: engañar a las células para que desactiven el gen de la EH y solo el gen de la EH.
“Esta certeza genética es aterradora para los miembros de la familia: si tu madre o tu padre tienen EH, tienes exactamente un 50% de posibilidades de heredar esta horrible mutación. Pero hay una cara opuesta a esta mala noticia, que es que esta certeza nos da un objetivo realmente bueno para tratar de atacar la EH.”
Isis y los ASO
Una amplia gama de científicos están aplicando todos los enfoques anteriores (¡y más!) al problema de la desactivación del gen de la EH. El programa más avanzado utiliza un tipo de fármacos llamados «oligonucleótidos antisentido», o «ASO». Básicamente, los fármacos ASO son fragmentos cortos de ADN muy modificados que dan instrucciones a una célula para que destruya un gen en particular.
En comparación con algunas de las otras tecnologías que activan o desactivan genes, los ASO existen desde hace mucho tiempo. La empresa con el programa de silenciamiento génico de la EH más avanzado se llama Isis Pharmaceuticals, que se fundó en 1989. Para aquellos de nosotros que recordamos la caída del Muro de Berlín, 1989 puede no parecer hace tanto tiempo, pero en el mundo de la biotecnología eso es mucho tiempo.
El beneficio de toda esta experiencia es que Isis tiene una larga historia en la aplicación de ASO al problema de las enfermedades humanas. Las versiones de sus diversos fármacos ASO se han probado en miles de humanos con una amplia gama de problemas de salud. También han conseguido que los organismos reguladores como la FDA aprueben fármacos, por lo que tienen una idea realista de lo que se necesita para que un fármaco llegue a la gente.
Afortunadamente para nosotros, Isis ha desarrollado un fármaco ASO que llaman «ISIS-HTTRx» que se dirige al gen de la EH para silenciarlo. Los animales tratados con la versión para ratones de este fármaco muestran mejoras notables e importantes en los síntomas similares a la EH, lo que tiene a muchos científicos muy entusiasmados.
El éxito de los fármacos de silenciamiento de la EH en ratones es una ciencia interesante, pero la realización de un ensayo para pacientes con EH es un problema grande y costoso. Isis entiende que necesita socios con grandes recursos e incluso más experiencia en ensayos clínicos para hacer llegar los fármacos a los pacientes lo antes posible. Por esta razón, se han asociado con el gigante farmacéutico Roche para probar ISIS-HTTRx de la forma más rápida y competente posible.
El primer estudio de HTTRx
Como describimos recientemente en HDBuzz (http://en.hdbuzz.net/203), la aprobación de fármacos es un proceso largo y complicado. El primer paso en el camino es lo que se llama un ensayo de fase 1. Cualquier estudio de fase 1 tiene un único objetivo esencial: asegurarse de que un fármaco experimental es seguro en las personas. No en ratones, ni en monos, ni en ratas, sino en personas.
A menudo, los estudios de fase 1 se llevan a cabo en voluntarios sanos, pero en este caso el estudio de fase 1 de ISIS-HTTRx se está llevando a cabo en 36 pacientes con EH en Canadá, el Reino Unido y Alemania. Esto puede parecer un número pequeño de pacientes, pero recuerde que el objetivo de este estudio es establecer la seguridad, por lo que lo que queremos es tratar a un pequeño número de voluntarios para buscar cualquier problema antes de probar el fármaco en un grupo más grande.
Esto es especialmente cierto para un fármaco como ISIS-HTTRx que debe administrarse directamente en el cerebro. Después de mucha experimentación, Isis desarrolló un plan para administrar los ASO directamente en el líquido que baña el cerebro, el líquido cefalorraquídeo (o LCR). Debido a que este líquido circula por todo el cerebro, la administración de una pequeña cantidad de fármaco en la base de la columna vertebral debería hacer que el fármaco se transportara por todo el cerebro.
Se han hecho muchos deberes tanto en animales como en humanos para averiguar este truco de la administración, pero, por supuesto, cada vez que administramos un fármaco experimental al cerebro de alguien tenemos que extremar la precaución. Por eso se ha inscrito un número relativamente pequeño de pacientes en esta primera fase 1 del estudio de ISIS-HTTRx.
Esta cuestión de la propagación del fármaco dentro del cerebro plantea una preocupación importante. Los datos recogidos por Isis hasta ahora sugieren que el fármaco llega a muchas partes del cerebro, pero no mucho a una parte del cerebro llamada el cuerpo estriado.
Esto es una lástima, porque el cuerpo estriado es la parte más dañada del cerebro en la EH. La esperanza es que la reparación de otras partes del cerebro con un ASO pueda resultar un gran beneficio para el cuerpo estriado; averiguar si esto es cierto es uno de los objetivos de estos estudios.
¿Qué ha pasado?
“Afortunadamente para nosotros, Isis ha desarrollado un fármaco ASO particular que llaman «ISIS-HTTRx» que se dirige al gen de la EH para silenciarlo.”
¿Cuál es la gran noticia? Simple: Isis acaba de anunciar que los primeros pacientes han sido dosificados con éxito con ISIS-HTTRx. La profesora Sarah Tabrizi, investigadora clínica jefe mundial del estudio en el University College de Londres, ha declarado: «Estoy encantada de que este fármaco antisentido se haya administrado de forma segura a los primeros pacientes. Las familias devastadas por la enfermedad de Huntington han estado esperando este hito durante décadas. Espero asegurar el buen funcionamiento de este primer ensayo y, con suerte, ver que ISIS-HTTRx supera las pruebas de eficacia y obtiene la licencia».
Esto significa que el ensayo está en marcha, y que los primeros voluntarios han sido tratados sin ninguna complicación inmediata. El próximo año será un período de estudio intenso de estos voluntarios del ensayo para asegurarse de que no tienen complicaciones inesperadas del tratamiento. También se les examinará para una serie de medidas de si el fármaco está funcionando o no, lo que proporcionará información crítica para la planificación de futuros estudios de silenciamiento génico de la EH.
¿Hacia dónde vamos?
Este anuncio representa un gran hito, pero es solo un paso en el camino hacia el desarrollo de un enfoque de silenciamiento génico para la EH. Si esta fase 1 del estudio tiene éxito y se demuestra que el fármaco es seguro, se requerirá otro ensayo para demostrar que el fármaco tiene un impacto en los síntomas de la EH. Y también recuerde que estos ensayos son experimentos de los que no conocemos el resultado: es posible que el fármaco sea seguro, pero que no tenga suficiente impacto en el cerebro como para afectar significativamente a los síntomas de la EH.
Esto suena desalentador, pero los pacientes y las familias pueden sentirse reconfortados por el conocimiento de que la planificación de este próximo ensayo ya está en marcha. Todos los que participan en este proyecto quieren fármacos seguros y eficaces para la EH en la clínica lo antes posible.
El anuncio de hoy representa un paso notable en la larga lucha contra la EH. Sentimos una gran emoción, así como un profundo sentimiento de gratitud hacia los investigadores y los participantes en este ensayo fundamental. Estén atentos a HDBuzz para obtener más actualizaciones a medida que estos ensayos avancen.
