Análisis del anuncio del ensayo de reducción de huntingtina PRECISION-HD2 de Wave
Wave Life Sciences anuncia que su fármaco antisentido WVE-120102 ha reducido la proteína huntingtina mutante en el líquido cefalorraquídeo, pero los inversores parecen decepcionados. Resulta bastante confuso, ¿qué sabemos con certeza?
Los fármacos basados en el ADN, llamados oligonucleótidos antisentido u ONA, se encuentran actualmente en múltiples ensayos clínicos en la enfermedad de Huntington, con el objetivo de reducir la producción de la proteína huntingtina mutante perjudicial en el cerebro. Wave Life Sciences ha estado llevando a cabo ensayos paralelos de dos nuevos fármacos ONA, administrados mediante inyección en la columna vertebral. Justo antes de Año Nuevo, Wave anunció que el fármaco del ensayo PRECISION-HD2 había reducido con éxito la concentración de huntingtina mutante en el líquido cefalorraquídeo. La reducción fue bastante modesta, del 12%, por lo que la empresa añadirá una cohorte de dosis más alta a ambos ensayos. Aunque la comunidad inversora parece decepcionada de que sea necesario otro brazo de ensayo, y necesitamos ver los resultados completos, para nosotros es una buena noticia que ahora haya múltiples fármacos reductores de huntingtina en el mundo.
Reducción de huntingtina
La mutación genética que causa la enfermedad de Huntington daña el cerebro al ordenar a las células que produzcan una proteína perjudicial, la huntingtina mutante. Reducir la producción de esta proteína, o reducción de huntingtina, es el principal objetivo del desarrollo de fármacos para la EH.
Un fármaco llamado HTTRx causó un gran revuelo hace un par de años cuando se informó de que había reducido con éxito la producción de huntingtina mutante en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con EH. Ese fármaco ha sido renombrado RG6042 y ahora está siendo probado por Roche/Genentech en el ensayo GENERATION-HD1 que, con suerte, nos dirá si la reducción de la producción de huntingtina ralentiza la progresión de la enfermedad.
RG6042 es un fármaco hecho de ADN que interrumpe la cadena de producción de proteínas. Los fármacos de ADN como ese se llaman oligonucleótidos antisentido u ONAs.
Wave Life Sciences fue la segunda empresa en empezar a probar fármacos ONA para la enfermedad de Huntington. Wave quiere lograr el mismo objetivo, reducir la huntingtina mutante, pero con un giro.
Cada persona tiene dos copias del gen de la huntingtina: una heredada de la madre y otra del padre. Una copia anormal es suficiente para causar la EH, ya que hace que las células produzcan la proteína mutante. Pero esas células también producen la versión normal o sana de la proteína. Los científicos llaman a esta versión sana de un gen o proteína «tipo salvaje» porque es la que se ve más comúnmente «en la naturaleza».
RG6042 de Roche tiene los mismos efectos en la versión mutante y sana de la huntingtina: no puede distinguir entre las dos líneas de producción y se espera que reduzca la huntingtina mutante y de tipo salvaje por igual.
Los fármacos ONA de Wave pretenden dirigirse solo a la versión mutante de la proteína huntingtina, dejando la producción de tipo salvaje relativamente inalterada.
Esto es mucho más difícil de hacer, por lo que Wave tuvo que diseñar dos fármacos diferentes, cada uno dirigido a pequeñas diferencias genéticas de una sola letra que a veces se transmiten junto con la mutación que causa la EH. Estas diferencias de ortografía no hacen nada por sí mismas, pero pueden utilizarse para dirigir el fármaco al lado mutante de la línea de producción de proteínas, en personas que tienen los marcadores genéticos correctos en el lugar correcto. Wave estima que alrededor de dos tercios de la población con EH tendrá uno u otro de los marcadores genéticos necesarios para ser aptos para el tratamiento con uno de sus dos fármacos.
Los dos ensayos de Wave se lanzaron en 2017. Se llamaron PRECISION-HD1 y PRECISION-HD2, y probaron fármacos llamados WVE-120101 y WVE-120102 respectivamente. Dentro de cada ensayo, los pacientes fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con el fármaco o con placebo (inyección sin ningún fármaco). Se probaron cuatro dosis diferentes del fármaco a medida que avanzaba el ensayo, lo cual es importante recordar al analizar los resultados de este estudio. Los ensayos fueron cortos: unos cinco meses de tratamiento por paciente.
Los titulares
El último comunicado de prensa de Wave expone los primeros resultados del ensayo PRECISION-HD2. El comunicado anuncia que WVE-120102 redujo con éxito la huntingtina mutante en el líquido cefalorraquídeo, cuando se analizaron todos los brazos de tratamiento activo juntos y se compararon con el grupo tratado con placebo. El anuncio de Wave da una cifra de alrededor del 12% para el grado de reducción de la huntingtina mutante.
Si un fármaco está funcionando, esperamos que las dosis más altas produzcan un mayor efecto. Esto se llama
Para que quede claro, Wave aún no ha publicado suficiente información para que podamos entender exactamente cómo la cantidad de huntingtina mutante en el líquido cefalorraquídeo está relacionada con la dosis del fármaco administrada en el estudio PRECISION-HD2. Esperamos que, como suele ocurrir con estos pequeños ensayos iniciales, pronto se disponga de más datos y podamos evaluar esta relación.
Importante, pero fácil de pasar por alto, es la razón principal del ensayo: la seguridad. Según la información proporcionada, la seguridad a corto plazo parece buena. Los «acontecimientos adversos» no fueron más comunes en los pacientes tratados con el fármaco que en los que recibieron el placebo. En sí mismo, ese es un resultado muy sólido de este primer ensayo en humanos.
¿Peras con manzanas?
La primera persona en escalar una montaña tiene un trabajo duro, pero recibe muchos aplausos. La segunda persona en llegar a la cima puede tenerlo más fácil, gracias a que la primera persona trazó una ruta, pero es probable que le hagan preguntas como «¿cómo se compara tu tiempo?» cuando llegue allí.
Es similar con los fármacos. RG6042 de Roche fue el primer fármaco ONA en reducir la huntingtina, y dos años después, tenemos muchos más detalles sobre cómo lo hicieron y se han publicado los resultados completos del ensayo. Es inevitable que los resultados de Wave se examinen para ver cómo se comparan. Tales comparaciones pueden no ser muy útiles, debido a las importantes diferencias entre los fármacos de Wave y los de Roche, pero hagámoslo de todos modos y veamos qué podemos aprender.
¿Cómo se compara la reducción del 12% de huntingtina mutante de Wave? Bueno, RG6042 redujo la huntingtina mutante en aproximadamente un 40 a 60% en pacientes con dosis más altas. El 12% es menos del 40%, así que eso significa que el fármaco de Wave es menos bueno, ¿verdad? No tan rápido…
Fundamentalmente, aún no se ha demostrado que ningún fármaco ralentice la progresión de la EH, por lo que no sabemos cuánta reducción de huntingtina mutante es ideal. Además, aún no sabemos si la reducción de solo la huntingtina mutante, como está intentando hacer Wave, va a ser más beneficiosa y segura que RG6042, que se dirige a ambas formas de huntingtina. Por eso hacemos estos estudios, para que podamos averiguar qué enfoque es más seguro y tiene el mayor impacto en los síntomas de la EH.
Otra cuestión importante a tener en cuenta es que las dosis de fármaco utilizadas en los dos ensayos fueron muy diferentes: la dosis más alta en el estudio RG6042 fue de 120 miligramos y la dosis más alta probada en el estudio PRECISION-HD2 fue de 16 miligramos, ¡esa es una gran diferencia!
Basándose en estos resultados que muestran que su fármaco era seguro a dosis más bajas, Wave ya ha anunciado que ahora añadirá un brazo de dosificación adicional al ensayo PRECISION-HD2, para probar dosis más altas: 32 miligramos por inyección. Eso es el doble de la cantidad probada en la dosis más alta en este ensayo. Por lo tanto, la reducción del 12% de huntingtina mutante que están informando bien puede ser un trampolín hacia una mayor reducción con una dosis más alta.
Añadir brazos de dosificación adicionales como este es una estrategia bastante común en el desarrollo de fármacos, donde puede ser muy difícil predecir qué dosis será ideal, incluso si se realiza un trabajo muy detallado en animales antes de pasar a los humanos. A veces es necesario seguir aumentando la dosis, guiándose por alguna medida de éxito, hasta que se vea algún indicio de problema, luego retroceder a la dosis anterior y probarla en un ensayo más grande.
Probar una dosis más alta ayudará a Wave a averiguar si se pueden lograr mayores reducciones de huntingtina mutante, y si hacerlo es seguro. Puede ser necesario ir aún más alto, dependiendo de lo que muestren los resultados de la nueva dosis de 32 miligramos.
Wave también ha añadido una dosis de 32 miligramos a su otro ensayo, PRECISION-HD1. Debido a esto, los resultados finales de ambos ensayos llegarán ahora más tarde de lo previsto inicialmente, a finales de 2020.
Mutante, tipo salvaje y total
Hay otra complicación para entender estos resultados: recuerde que el fármaco de Wave está tratando de reducir la forma mutante de la proteína sin reducir la forma de tipo salvaje, mientras que se espera que el fármaco de Roche las reduzca a ambas por igual.
Así que incluso si ambos fármacos lograran el mismo grado de reducción de huntingtina mutante, hay más cosas sucediendo entre bastidores que el titular del porcentaje de ‘huntingtina mutante’ no nos dice. Aún no tenemos ninguna idea clara de si la reducción de la huntingtina de tipo salvaje junto con la forma mutante marca alguna diferencia, y hasta que se complete el gran ensayo de Roche, es poco probable que lo averigüemos.
Para nosotros, esta es otra razón para estar cautelosamente complacidos de que se haya informado de una reducción de la huntingtina mutante, y esperar con la mayor paciencia posible más información.
Hablando de la huntingtina de tipo salvaje, ¿qué podemos decir sobre si el fármaco de Wave logró dejarla inalterada mientras reducía la versión mutante? ¡Hasta ahora, no mucho!
Por razones relacionadas con lo incómoda que es la proteína, podemos medir el nivel de huntingtina mutante con bastante precisión, pero no hay una forma directa de medir cuánta huntingtina de tipo salvaje contiene el líquido cefalorraquídeo.
Eso podría parecer extraño: si redujeron la huntingtina mutante en un 12% y no cambiaron el nivel de huntingtina de tipo salvaje, entonces seguramente el nivel total de proteína debería caer en un 6%, ¿verdad? Posiblemente, pero cada medición tiene un error, y suposiciones simples como esa podrían estar construidas sobre cimientos inestables.
Lo que es ciertamente cierto es que con una pequeña reducción de la huntingtina mutante, es muy difícil decir algo con seguridad sobre los efectos del fármaco en la proteína de tipo salvaje. En este punto, no creemos que se puedan sacar conclusiones al respecto. Necesitamos más información, de más personas, antes de que podamos empezar a entender la relación entre los cambios en la huntingtina mutante y total en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con EH en estos estudios.
La vida es complicada
Una cosa que hemos notado a raíz de este anuncio es una buena cantidad de especulaciones en las redes sociales y en las noticias. Parece haber una ‘sabiduría recibida’ entre la gente de la inversión de que estos resultados deberían ser decepcionantes para Wave.
Realmente no estamos de acuerdo con esa posición, que parece provenir de una comparación demasiado simplista de los porcentajes de los titulares en la reducción de huntingtina mutante, y la adición potencialmente costosa de un nuevo brazo de dosis más alta.
De hecho, RG6042 pasó por exactamente el mismo proceso cuando fue probado por primera vez en pacientes por Ionis Pharmaceuticals. Inicialmente, se planearon cuatro niveles de dosificación, pero luego se añadió una quinta dosis más alta cuando el ensayo ya estaba muy avanzado. La principal diferencia aquí es que Wave ha anunciado sus resultados iniciales al mismo tiempo que la decisión de añadir otro brazo de dosificación.
Nuestro consejo aquí es, como siempre, tomar la especulación en las noticias y especialmente en las redes sociales con una gran pizca de sal. Intente obtener su información de muchas fuentes, y si las cosas son confusas, bien puede ser porque nadie sabe la respuesta completa.
Como científicos impulsados por el progreso hacia tratamientos eficaces para la EH, estamos interesados sobre todo en los hechos y los datos. Suponiendo que el anuncio de Wave sea un reflejo preciso de los datos del ensayo, representa un hito importante: por primera vez, hay múltiples fármacos en el mundo que pueden reducir la huntingtina mutante en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes. Fundamentalmente, tenemos fármacos que se dirigen a la huntingtina total, y otros que se dirigen solo a la huntingtina mutante, lo que nos permite comparar los riesgos y beneficios de ambos enfoques, en el único lugar que importa, que son los pacientes con EH.
Muchas preguntas siguen sin respuesta, y por ahora tenemos que estar bien con eso. ¿Cuál es la mejor dosis de los fármacos de Wave? ¿Los fármacos de Wave ralentizarán la progresión de la enfermedad de Huntington? ¿Cómo se compararán con otros fármacos reductores de huntingtina? Estas preguntas tardarán mucho más en responderse, y debemos ser pacientes y estar decididos a realizar los ensayos y esperar que surjan respuestas claras. Por ahora, estamos cautelosamente complacidos de que 2020 haya comenzado con un pequeño rayo de luz.
