Desembalaje de la reciente promoción de la terapia génica
Voyager Therapeutics está cambiando hacia una nueva tecnología para administrar terapia génica y alejándose de un ensayo clínico de EH planificado. Pero esto podría conducir a fármacos menos invasivos a largo plazo, y muchas otras empresas están trabajando en terapias génicas para la EH.
Un anuncio reciente de Voyager Therapeutics esbozó un cambio en la estrategia de la empresa hacia una nueva y emocionante tecnología para la administración de terapia génica. Desafortunadamente, esto también significa que, a corto plazo, han abandonado los planes anteriores de probar una terapia génica para la EH en personas con EH. Si bien esta noticia es decepcionante, la decisión de adoptar un nuevo enfoque ahora podría conducir potencialmente a un terapéutico para la EH más seguro, preciso y menos invasivo a largo plazo.
Esta noticia brinda una oportunidad para que el equipo de HDBuzz hable más sobre el panorama actual y comparta las últimas noticias de la cartera de terapia génica.
Un breve resumen de genética
Antes de entrar en la cartera de terapia génica para la EH, repasemos algunos conceptos básicos de genética. Con la llegada de las vacunas contra la COVID basadas en ARN, todos hemos oído hablar mucho del ARN. Pero, ¿en qué se diferencia el ARN del ADN y qué significa si alteramos alguno de estos?
Puedes pensar en el ADN como un plano: es el plan maestro a nivel genético para cada célula de tu cuerpo. Para garantizar que el plan maestro se mantenga en perfectas condiciones, las células hacen copias del ADN para trabajar cuando producen proteínas. Esa copia del ADN es el ARN. Debido a que el ARN es solo una copia, se puede usar bien sin mucho cuidado si se estropea un poco. Si es así, la célula puede simplemente hacer otra copia de ARN del plano de ADN, ¡y listo! La célula tiene una nueva copia de ARN que se puede usar para producir más proteína.
Los científicos han aprovechado este conocimiento para idear formas inteligentes de lograr que las células produzcan más o menos de las proteínas que les interesan.
Aplicación de esto a la reducción de la huntingtina
En el caso de la enfermedad de Huntington, estamos interesados en reducir la producción de la proteína huntingtina que daña las células, lo que se conoce como reducción de la huntingtina. Eso podría hacerse de 2 maneras:
1) Destruir las copias de ARN a medida que se producen, pero dejar intacto el plano de ADN. Esta es la estrategia detrás de los oligonucleótidos antisentido (ASO), como los que Roche y Wave estaban probando en ensayos.
2) Modificar el mensaje del plano de ADN, de modo que no se pueda copiar en ARN o contenga nuevas instrucciones para ayudar a destruir el ARN. Este enfoque es al que nos referimos cuando decimos “terapia génica”: cambia lo que se hace a partir del plano sin alterarlo.
Si bien ambas estrategias anteriores finalmente reducen la producción de la proteína huntingtina, son diferentes por varias razones. La principal diferencia es que destruir solo la copia de ARN requiere dosis repetidas. Debido a que la célula todavía tiene el plano de ADN original para la proteína huntingtina, continuará haciendo más copias de ARN. Entonces, a menos que la copia se destruya constantemente, la proteína huntingtina seguirá produciéndose. Si bien las dosis repetidas pueden parecer una molestia, este tipo de enfoque significa que el efecto de cualquier fármaco que se dirija solo al ARN eventualmente desaparecerá, un beneficio de seguridad adicional.
Los enfoques de terapia génica para la reducción de la huntingtina, como los que están llevando a cabo uniQure y Voyager, se dirigen a la huntingtina con una administración única de instrucciones genéticas a las células del cerebro. Estas instrucciones luego les dicen a las células que produzcan continuamente moléculas de ARN que pueden interferir con la fabricación de huntingtina, lo que lleva a niveles más bajos de proteína. Este es un tipo de enfoque único: no se necesitan dosis repetidas. Pero algo a tener en cuenta es que este enfoque también significa que si hay otros efectos debido a la reducción de la huntingtina, no hay vuelta atrás.
Es importante tener en cuenta que, aunque se está agregando ADN en estos enfoques de terapia génica, no se está editando el ADN de una persona. Esto significa que, si bien la terapia génica tendrá beneficios en la persona que está siendo tratada, no se transmitirá a las generaciones futuras. Eso requeriría una estrategia de edición de genes como CRISPR.
“El anuncio tenía mucha información corporativa y para inversores, pero el contenido científico se centró en un sistema mejorado de administración de terapia génica y una plataforma de descubrimiento patentada, que en combinación podrían permitir a Voyager desarrollar métodos menos invasivos de administración de terapias génicas para enfermedades raras como la EH”.
Las estrategias actuales de terapia génica para enfermedades cerebrales como la EH requerirían cirugía cerebral, ya que estos fármacos que alteran el ADN no pueden atravesar la barrera del cerebro. Esta importante limitación es algo que Voyager quería evitar.
¿Qué compartió Voyager?
El 9 de agosto de 2021, Voyager Therapeutics emitió un comunicado de prensa sobre sus finanzas, las recientes transiciones de liderazgo y, lo que es más importante, un cambio importante en su cartera científica. El anuncio tenía mucha información corporativa y para inversores, pero el contenido científico se centró en un sistema mejorado de administración de terapia génica y una plataforma de descubrimiento patentada, que en combinación podrían permitir a Voyager desarrollar métodos menos invasivos de administración de terapias génicas para enfermedades raras como la EH.
Al igual que las terapias genéticas anteriores desarrolladas por Voyager (y otras empresas, como uniQure), la administración implica empaquetar fármacos genéticos dentro de un virus inofensivo llamado AAV. En el campo de la terapia génica para la EH, los AAV se utilizan para administrar instrucciones genéticas que hacen que las células desvíen una pequeña ala de su maquinaria hacia la producción de un “antídoto” genético para el gen de la EH expandido.
Voyager ha desarrollado un nuevo empaquetado de AAV patentado y ha recopilado evidencia de monos de que estos AAV se pueden administrar con mayor seguridad, potencia y precisión. También han invertido en un nuevo sistema de descubrimiento para identificar y mejorar los AAV para enfermedades y objetivos farmacológicos adicionales.
¿Qué significa esto para la terapia génica para la EH?
Mientras que la administración de terapias para la EH con AAV hasta ahora ha requerido una cirugía cerebral, los fármacos desarrollados utilizando la nueva plataforma de Voyager se pueden diseñar para su administración a través de una inyección en la sangre, por lo que existe la posibilidad de una administración menos invasiva al cerebro.
El comunicado de prensa compartió que Voyager cambiará su enfoque a las nuevas tecnologías y se alejará de las tecnologías existentes más antiguas. La ventaja es la tecnología de próxima generación; la desventaja es que esto significa que Voyager ya no buscará la terapia que había desarrollado previamente para la EH. Este fármaco, VY-HTT01, estaba destinado a ser el foco de un ensayo clínico de seguridad planificado llamado VYTAL, que habría comenzado a finales de este año. Aún no se había reclutado a ningún participante; todavía estaba en las primeras etapas de planificación.
Aunque la pérdida de una terapia génica que se acercaba a la clínica es un revés significativo a corto plazo, el cambio de enfoque de Voyager ahora para adaptarse a un nuevo desarrollo científico proporciona una vía terapéutica nueva y potencialmente mejor para la EH.
Otras terapias génicas en la cartera
Afortunadamente, hay otras empresas que trabajan en enfoques de terapia génica, que también han proporcionado actualizaciones públicas recientes sobre sus ensayos en curso o próximos para la enfermedad de Huntington. Hemos proporcionado breves resúmenes para cada uno de estos a continuación; estad atentos para obtener actualizaciones adicionales a medida que avancen estos esfuerzos.
La primera empresa en salir por la puerta de la terapia génica para la EH fue uniQure, que está desarrollando una terapia viral conocida como AMT-130, que tiene el objetivo de administrar instrucciones a las células cerebrales para la fabricación de un tipo especial de ARN que encontrará y destruirá el ARN del gen de la huntingtina. De esta manera, la terapia génica se puede utilizar para inducir permanentemente la reducción de la huntingtina. Después de muchos años de trabajo cuidadoso en animales, uniQure lanzó su estudio de seguridad y, a partir de este verano, ha podido completar con entusiasmo las cirugías de 12 de los 26 pacientes planificados. Un programa estrictamente regulado ha permitido al equipo controlar cuidadosamente cualquier preocupación de seguridad, y hasta ahora no ha surgido ninguna.
Las empresas adicionales en las etapas preclínicas de desarrollo de terapias génicas de reducción de la huntingtina basadas en virus incluyen Spark, Sanofi y AskBio.
Otro enfoque de terapia génica para la reducción de la huntingtina se basa en una nueva herramienta conocida como Zinc Finger. Hemos estado escribiendo sobre este enfoque en HDBuzz desde 2012, y más recientemente (2019) sobre un estudio a gran escala de las herramientas en ratones con EH. Recientemente, la empresa farmacéutica japonesa Takeda se ha hecho cargo del programa de EH de Sangamo Therapeutics, que inicialmente desarrolló los fármacos. Un beneficio clave del enfoque Zinc Finger para la reducción de la huntingtina es que permite el silenciamiento selectivo de solo el gen de la huntingtina mutante, al tiempo que evita la copia normal que tiene casi todos los pacientes con EH.
Estrategias que se dirigen a la copia de ARN
Mencionamos la estrategia de administración múltiple que utilizaron Roche y Wave en los ensayos que concluyeron sin éxito esta primavera. A pesar de estos contratiempos, los ASO y otras estrategias basadas en ARN todavía se están desarrollando activamente como terapias para la EH.
Wave Life Sciences ha rediseñado la química de sus fármacos ASO, lo que podría conducir a una mejor potencia y la capacidad de usar dosis más bajas en personas con EH. Han anunciado planes para lanzar un ensayo de seguridad de un nuevo ASO a finales de 2021. El fármaco se llama WVE-003 y se dirige a la forma expandida de la huntingtina.
Novartis y PTC Therapeutics están desarrollando fármacos llamados moduladores de empalme que también se dirigen al ARN de la huntingtina, pero se pueden administrar por vía oral. Cubrimos el fármaco de Novartis, branaplam, en un artículo reciente; se planea que un ensayo en pacientes con EH comience a finales de 2021.
“Los extensos esfuerzos de otras empresas en el espacio de la terapia génica y más allá sugieren que se están aplicando muchas estrategias realmente interesantes al problema de la EH”.
NeuBase Therapeutics está desarrollando un fármaco ASO llamado NT0100 que también tiene como objetivo dirigirse solo a la forma expandida de la huntingtina.
A finales de julio, una empresa llamada Vico Therapeutics recibió un estado especial de terapéutica para enfermedades raras, conocido como Designación de fármaco huérfano, para desarrollar su ASO para la EH, conocido como VO659.
Empresas como Atalanta y Alnylam/Regeneron están desarrollando formas de reducir la huntingtina a través de la interferencia de ARN (ARNi) que, de forma similar a los ASO, se dirigen a copias de ARN y requerirían múltiples administraciones.
Aún más enfoques
Hay más estrategias en marcha, algunas de las cuales también se basan en la terapia génica o la destrucción de copias de ARN, como dirigirse a la expansión de repeticiones de CAG, que están siendo exploradas por empresas como Triplet Therapeutics y LoQus23 Therapeutics.
También hay muchos enfoques para el desarrollo de fármacos para la EH que divergen de la genética, pero se centran en abordar otros aspectos de la biología de la EH, como preservar o impulsar las conexiones entre las neuronas, o tratar la agresión, los problemas de memoria o los problemas de movimiento. Los que ya se están probando en humanos los exploramos en un reciente
Mensaje para llevar a casa
La terapia génica para enfermedades cerebrales se encuentra entre los enfoques más vanguardistas para tratar de combatir la EH. Como con cualquier campo nuevo, seguramente habrá muchos altibajos en el camino hacia un tratamiento. La reciente actualización de Voyager es un buen ejemplo de esto: si bien es decepcionante que no vayan a realizar su ensayo planificado a finales de este año, es muy emocionante que hayan desarrollado estas nuevas tecnologías y quieran aplicarlas para ayudar a las familias con EH. Los extensos esfuerzos de otras empresas en el espacio de la terapia génica y más allá sugieren que se están aplicando muchas estrategias realmente interesantes al problema de la EH.
