Cae la primera ficha de dominó: La terapia génica AMT-130 frena el Huntington en un ensayo histórico

UniQure ha anunciado resultados de primera línea positivos de su ensayo de fase I/II de AMT-130, una terapia génica única que se está probando en personas con enfermedad de Huntington (EH). Los datos de primera línea son un resumen de los resultados clave de un estudio que se publica rápidamente después de que la empresa disponga de los datos en un momento determinado. En esta actualización, uniQure informa de que el fármaco está ralentizando significativamente la progresión de los síntomas y que se ha alcanzado el criterio de valoración principal del ensayo. Es la primera vez que se demuestra que un fármaco altera el curso de la EH en personas que participan en un ensayo clínico. HDBuzz se puso al día con el Director Médico de uniQure, Walid Abi-Saab, y el Director General, Matt Kapusta, para aclarar esta información a la comunidad EH. Vamos a entrar en los detalles de este fármaco y la actualización que ha compartido uniQure.

¿Qué es el AMT-130 y cómo funciona?

La EH está causada por una copia defectuosa del gen de la huntingtina, que contiene un tramo expandido de «letras» de ADN que repiten C-A-G una y otra vez. Esta expansión conduce a la producción de una forma expandida de la proteína huntingtina, que se cree que es perjudicial y daña gradualmente las células cerebrales.

La idea del AMT-130 es reducir la cantidad de proteína huntingtina que producen las células. Pertenece a una clase de fármacos conocidos como fármacos reductores de la huntingtina, para los que hay muchos ensayos en marcha. Algunos de ellos se administran en pastillas (por ejemplo, SKY-0515 y votoplam) o mediante punción lumbar (por ejemplo, WVE-003 y tominersen), pero todos necesitan dosis repetidas.

La AMT-130 es la primera terapia génica diseñada específicamente para la EH que ha llegado a los ensayos clínicos en humanos. En lugar de tomarse en forma de píldora o inyección, el AMT-130 se administra directamente en el cerebro mediante un procedimiento quirúrgico. uniQure cree que el AMT-130 tiene el potencial de ser un tratamiento que dure toda la vida.

El AMT-130 está empaquetado en un virus inofensivo especialmente diseñado llamado AAV5. Piensa en este virus como en un Caballo de Troya: una cáscara utilizada como paquete para introducir algo (¡bueno esta vez!) en el cerebro. Este virus contiene los planos para fabricar una molécula genética especial que se adhiere a las instrucciones que las células utilizan normalmente para fabricar la proteína huntingtina. Al unirse a estas instrucciones, el AMT-130 las marca esencialmente para su destrucción. Con menos instrucciones, las células producen menos proteína huntingtina en general, incluida la versión dañina relacionada con la EH. El tratamiento reduce los niveles tanto de la proteína huntingtina expandida como de la normal.

Pasos valientes hacia una terapia génica para la EH

Los efectos de las terapias génicas, como la AMT-130, son irreversibles y su administración mediante cirugía cerebral conlleva muchos riesgos. Por ello, y tras muchos estudios en distintos modelos animales de EH, uniQure empezó a probar el AMT-130 en personas con ensayos cautelosos de pequeñas cohortes y un control estricto de la seguridad. Al principio, algunos acontecimientos adversos graves en participantes que recibían la dosis alta llevaron a una pausa temporal, revisiones de seguridad y ajustes.

Pero a mediados de 2024, el panorama empezaba a ser mucho más alentador. En julio de 2024, uniQure publicó una actualización en la que compartía los datos de los participantes en el ensayo que llevaban 24 meses tras la intervención quirúrgica. En esta actualización provisional parecía que la progresión de la enfermedad se estaba ralentizando, los niveles de biomarcadores que rastrean la salud de las células cerebrales, como la luz de neurofilamentos (NfL), iban en una dirección favorable, y no había problemas de seguridad importantes. Junto con otras actualizaciones positivas de los ensayos en esta época, esto nos dio la primera indicación de que la reducción de HTT como enfoque para tratar la EH, puede ser capaz de ralentizar la progresión de la enfermedad.

A principios de este año, uniQure compartió una alentadora actualización sobre sus conversaciones con la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) acerca del desarrollo del AMT-130. Informaron de que seguían en sintonía con la agencia y esbozaron los próximos pasos, incluidos los preparativos para la fabricación, la planificación estadística de los datos de la clínica y la definición del grupo de control de comparación adecuado.

Estas actualizaciones supusieron una importante inyección de optimismo para la comunidad de la EH, pero todas las miradas seguían puestas en los datos de primera línea, que proporcionarían los datos más definitivos hasta la fecha sobre el potencial de la AMT-130. Ésa es la actualización que tenemos hoy: ¡vamos a ello!

El AMT-130 puede ralentizar los signos y síntomas de la EH en personas

Sí, has leído bien. El hallazgo clave de estos datos de primera línea es que el AMT-130 parece ralentizar el curso de la EH. ¿Pero cómo sabemos que esto está ocurriendo? El estudio se centró en varias medidas ampliamente utilizadas en la investigación y el cuidado de la EH. Todos los resultados se compararon con los datos de Enroll-HD, una muestra de control de la historia natural, lo que permitió a los científicos juzgar si los participantes tratados estaban empeorando más lentamente de lo esperado si no tomaban el fármaco. Esto es lo que informó uniQure:

Escala Unificada Compuesta de Calificación de la Enfermedad de Huntington (cUHDRS)

Se trata de una «puntuación combinada» que reúne varias medidas de la progresión de la EH: movimiento, habilidades de pensamiento, funcionamiento diario e independencia. Se considera una forma sensible de seguir los cambios de la EH a lo largo del tiempo. En este estudio, las personas que recibieron la dosis alta de AMT-130 declinaron mucho más lentamente que el grupo de control emparejado, con un 75% de ralentización de la progresión de la enfermedad en general, medida por la cUHDRS. Esto significa que el declive que normalmente se esperaría en un año tardaría cuatro años tras el tratamiento con AMT-130. El cambio en el cUHDRS era el criterio de valoración principal del ensayo, que se cumplió. Se trata de una gran noticia para la próxima revisión reglamentaria.

Capacidad Funcional Total (CFT)

El TFC forma parte del cUHDRS y examina lo bien que una persona puede gestionar actividades cotidianas como llevar las finanzas, trabajar o vivir de forma independiente. Es especialmente relevante para las familias porque refleja las capacidades del mundo real. El tratamiento con AMT-130 ralentizó significativamente el deterioro de la TFC en aproximadamente un 60%, y éste fue un criterio de valoración secundario clave, que añadió peso al resultado del criterio de valoración cUHDRS.

Pruebas cognitivas (pensamiento y velocidad de procesamiento)

Una de las pruebas cognitivas que utilizaron se llama Prueba de Modalidad de Símbolos Digitales (SDMT). Comprueba la velocidad de procesamiento mental, que suele disminuir al principio de la EH. El tratamiento con AMT-130 sugirió una ralentización del 88% del deterioro en comparación con los controles (aunque el resultado no alcanzó la «significación estadística»).

Otra prueba fue el Test de Lectura de Palabras de Stroop (SWRT). Esta prueba mide la capacidad de atención y el lenguaje. Las personas del ensayo que recibieron la dosis alta de AMT-130 mostraron un 113% de ralentización según esta métrica en el análisis uniQure.

Función motora (Puntuación Motora Total, TMS)

La EMT realiza un seguimiento de los síntomas del movimiento, como la corea (movimientos involuntarios), la coordinación y los movimientos oculares. Las personas que tomaron la dosis alta parecieron empeorar más lentamente que los controles, con una ralentización del 59%, aunque este resultado no fue estadísticamente significativo. Este cambio podría significar que el AMT-130 puede ayudar en todos los tipos de síntomas.

Luz de neurofilamentos (NfL)

La NfL es una proteína que se libera cuando las células cerebrales están estresadas o dañadas. En la EH, unos niveles más altos de NfL suelen significar una progresión más rápida de la enfermedad. A los 36 meses, las personas tratadas con dosis altas de AMT-130 tenían en realidad niveles de NfL más bajos que cuando empezaron (alrededor de un 8% menos). Esto es alentador porque sugiere un menor daño continuo en el cerebro y concuerda con los beneficios clínicos observados en otras medidas.

Seguridad

En general, el AMT-130 parece ser bien tolerado y seguro. No se han observado nuevos efectos secundarios graves relacionados con el fármaco desde finales de 2022, cuando se interrumpió temporalmente la inscripción en el ensayo. Los efectos secundarios más frecuentes estaban relacionados con el propio procedimiento quirúrgico, y todos estos problemas se han resuelto desde entonces en las personas afectadas.

En conjunto, todos estos resultados apuntan a que el AMT-130 es beneficioso para la función, el movimiento, el pensamiento y los biomarcadores en el grupo de dosis alta. El grupo de dosis baja mostró resultados más dispares, lo que la empresa interpreta como prueba de que la intensidad de la dosis es importante.

Próximos pasos para el AMT-130

uniQure tiene previsto reunirse con la FDA a finales de este año para discutir los datos y espera presentar una Solicitud de Licencia Biológica (BLA) a principios de 2026. Si estas interacciones y solicitudes tienen éxito y todo avanza sin contratiempos, el AMT-130 podría lanzarse en EE.UU. más adelante, en 2026. uniQure también confirmó a HDBuzz que están dispuestos a colaborar con otros organismos reguladores, incluida la EMA, que supervisa la aprobación de medicamentos en Europa.

Paralelamente, se está tratando a más participantes en cohortes de estudio en curso, lo que añadirá más datos para ayudar a los científicos a comprender mejor los efectos del AMT-130 en una muestra más amplia de personas. En concreto, uniQure está reclutando ahora a personas con EH que no habrían podido participar en las versiones anteriores del ensayo, porque la parte del cerebro donde se les administraría el fármaco era demasiado pequeña. Esto ayudará a la empresa a saber si personas en distintas fases de la EH podrían beneficiarse de recibir AMT-130.

¿Qué significa esto para la comunidad EH?

Éste es un día monumental para la investigación científica, para las familias con EH y para todas las personas de la comunidad EH. El 24 de septiembre de 2025 es la primera vez que el mundo se entera de que la progresión de la enfermedad de Huntington puede modificarse con un fármaco. Sin duda, estos hallazgos tienen un impulso ponderado, como la primera ficha de dominó que cae en una cadena, que actuará como punto de inflexión para otros avances en la investigación de la EH.

Es la primera vez que un fármaco para la EH muestra una ralentización estadísticamente significativa de la progresión de la enfermedad en medidas clínicas aceptadas y en consonancia con la FDA. Esto hace que los resultados sean muy alentadores (y que el equipo editorial de HDBuzz busque un pañuelo mientras lloramos de felicidad al escribir este artículo).

A pesar de este éxito, sigue siendo necesaria cierta cautela

Incluso con todas estas buenas noticias, es importante ser cauteloso. En primer lugar, el número de personas tratadas en este ensayo sigue siendo muy pequeño. Todas las estadísticas presentadas en esta actualización se refieren a datos de menos de 30 participantes, de los cuales sólo una parte recibió la dosis alta del fármaco que parece mostrar beneficios. Además, muchas de las comparaciones realizadas para demostrar lo bien que funciona este fármaco se hicieron con un grupo de control externo, no con participantes del mismo ensayo. Aunque cuidadosamente emparejados, este tipo de comparación no es tan sólida como un estudio clásico controlado con placebo.

También faltan algunas piezas del rompecabezas. Este fármaco está diseñado para reducir los niveles de huntingtina, pero en esta actualización no se informa de que el fármaco funcione para ello, una característica de un fármaco conocida como compromiso de diana. En parte, esto se debe quizás a que las herramientas actuales que tenemos para medir los niveles de huntingtina son bastante ruidosas, lo que puede hacer que los resultados sean confusos. Tampoco aprendimos nada sobre cómo este fármaco podría afectar a las distintas regiones de la estructura cerebral a partir de análisis de imágenes como la IRM.

Aunque todo siga siendo positivo, poner la AMT-130 a disposición de un gran número de personas con EH será todo un reto. Administrar una terapia génica de una sola vez es muy diferente de recetar pastillas o inyecciones. Requiere una gran planificación, organización y ampliación. uniQure ha revelado que ya está trabajando en la ampliación de su capacidad de fabricación, y tiene previsto asociarse con equipos de neurocirugía especializados para realizar la cirugía cerebral necesaria para administrar el tratamiento. Y luego está la cuestión del coste: al igual que otras terapias génicas ya comercializadas, es probable que el precio sea extremadamente elevado. Estos obstáculos prácticos no disminuyen el entusiasmo por el AMT-130, pero nos recuerdan que convertir los prometedores resultados de los ensayos en tratamientos para el mundo real es un viaje largo y complejo.

A pesar de estas advertencias, los resultados apuntan a un posible efecto modificador de la enfermedad, algo que la comunidad de la EH espera desde hace tiempo. La Prof. Sarah Tabrizi, Directora del Centro de la Enfermedad de Huntington del University College de Londres, declaró: «Estos datos indican que el AMT-130 tiene el potencial de ralentizar significativamente la progresión de la enfermedad, ofreciendo una esperanza largamente esperada a las personas y familias afectadas por esta enfermedad devastadora». ¡Seguro que lo aceptamos!

¿Qué pasa con otras terapias reductoras de la huntingtina?

Esta actualización es también una excelente noticia para otras empresas que están desarrollando fármacos reductores de la huntingtina. Si el AMT-130 puede ralentizar la progresión reduciendo los niveles de proteína huntingtina, refuerza el argumento de que reducir esta proteína es una estrategia válida para tratar la EH y que otros enfoques para hacerlo también pueden tener éxito. De hecho, hemos recibido actualizaciones positivas de otras empresas en esta dirección a principios de este año.

Dicho esto, casi todos los fármacos en desarrollo funcionan de formas ligeramente diferentes. El AMT-130 se administra directamente en el cuerpo estriado, la región del cerebro más afectada por la EH, mientras que otras terapias llegan al cerebro a través del líquido cefalorraquídeo o incluso a través del torrente sanguíneo como píldoras que se toman por vía oral.

También varían en la cantidad de disminución de huntingtina que consiguen y en la amplitud de su acción en el cerebro y el cuerpo. En este momento, todavía no sabemos qué nivel de disminución es óptimo, qué regiones cerebrales hay que atacar para obtener el mejor efecto, ni quién se beneficiará más de cada enfoque en qué fase de la EH.

Estas son preguntas que el campo tendrá que responder, pero por ahora, los resultados del AMT-130 proporcionan un bienvenido impulso de optimismo en todo el proceso de reducción de la huntingtina, demostrando que este enfoque tiene el potencial de ralentizar la progresión de la enfermedad y modificar el curso de la EH.

Un paso adelante posible gracias al compromiso de la comunidad EH

Los resultados del AMT-130 marcan un hito importante: por primera vez, un fármaco ha mostrado signos de que puede ralentizar la progresión de la enfermedad de Huntington en las personas.

Este progreso no se produjo de forma aislada. Ha sido posible gracias al extraordinario compromiso de la comunidad EH. Las familias, los grupos de defensa y los participantes en la investigación han aportado su tiempo, su energía y sus voces para hacer avanzar este campo. Las personas con EH y sus seres queridos han participado durante años en estudios de historia natural como Enroll-HD, construyendo el mayor conjunto de datos del mundo sobre la evolución de la EH en ausencia de tratamiento. Esa inversión está dando ahora sus frutos, ya que el ensayo AMT-130 se basó en los datos de Enroll-HD como comparador crítico.

Más allá de los datos, la voluntad de las personas con EH de participar en los primeros ensayos clínicos, incluso someterse a una compleja cirugía cerebral para el AMT-130, representa un extraordinario acto de valentía. Cada participante, y sus familias, tomaron una decisión que conlleva un riesgo personal pero que hace avanzar el conocimiento para toda la comunidad. Junto con la incansable defensa de las organizaciones de EH de todo el mundo, este compromiso colectivo ha mantenido en marcha la investigación de la terapia génica, atrayendo inversiones y garantizando que los reguladores comprendan la urgencia de llevar los tratamientos a las familias.

El Prof. Ed Wild, editor emérito de HDBuzz que participó en el ensayo, nos envió sus pensamientos sobre las noticias de hoy: «Hoy conseguimos mover la enfermedad de Huntington a la columna titulada «tratable». Estamos aquí gracias a la asombrosa valentía de los voluntarios de este ensayo de terapia génica – y de todos los que alguna vez se apuntaron a un ensayo que decepcionó pero nos acercó un poco más – y de todos los que alguna vez donaron líquido cefalorraquídeo, o sangre, o se hicieron una resonancia magnética para la investigación de la EH, o participaron en Enroll-HD o llevaron a un ser querido a una visita clínica u hornearon una hornada de magdalenas para la EH. Tú lo hiciste. Hemos escrito juntos un nuevo futuro, ahora debemos hacerlo realidad para todos los que lo necesitan».

Se necesita más trabajo para confirmar los hallazgos, garantizar la seguridad y comprender los efectos a largo plazo. Pero por ahora, esta noticia ofrece una esperanza genuina de que la terapia génica podría cambiar el futuro del tratamiento de la EH, esperanza posible gracias a la determinación de la comunidad de seguir apareciendo, contribuyendo y creyendo en el progreso.

Resumen

• El AMT-130, administrado mediante cirugía cerebral utilizando un vector vírico AAV5, está diseñado para reducir la producción de la proteína huntingtina (tanto en su forma expandida como no expandida), lo que ofrece la posibilidad de un tratamiento único.
• La terapia génica AMT-130 de uniQure alcanzó su objetivo primario en un ensayo de fase I/II, demostrando por primera vez que un fármaco puede ralentizar significativamente la progresión de la enfermedad de Huntington (EH) en las personas.
• Los participantes con dosis altas mostraron una ralentización sustancial del deterioro en múltiples medidas, incluida una progresión un 75% más lenta en la escala compuesta de la EH (cUHDRS), una ralentización de ~60% en el deterioro de la función diaria y cambios favorables en los biomarcadores (notablemente una reducción de la luz de neurofilamentos).
• Estos resultados proceden de menos de 30 participantes y las comparaciones se basan en controles externos, por lo que aún está justificada cierta cautela. uniQure se reunirá con la FDA a finales de 2025, con el objetivo de presentar la solicitud de aprobación a principios de 2026, mientras aumenta la capacidad de fabricación y quirúrgica.
• Los hallazgos aportan una esperanza sin precedentes a la comunidad EH, apoyan aún más la disminución de la huntingtina como estrategia terapéutica e impulsan las perspectivas de otros tratamientos en desarrollo, todo ello posible gracias al extraordinario compromiso de los participantes en el ensayo y de la comunidad EH en general.

Más información:

Comunicado de prensa de uniQure – 24 de septiembre de 2025